卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA基因突變與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，PARP抑制劑開啟了卵巢癌精準(zhǔn)治療的大門。

PARP抑制劑在卵巢癌方面的研究結(jié)果充分顯示了其對(duì)于卵巢癌治療的療效，這也是近年來(lái)上皮性卵巢癌靶向治療中非常重要的突破性進(jìn)展。

今天我們講一講最近新鮮出爐的尼拉帕利一線維持治療數(shù)據(jù)。

今年9月，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了尼拉帕利的國(guó)際III期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究PRIMA（ENGOT-OV26 / GOG-3012）的臨床結(jié)果，主要評(píng)估尼拉帕利對(duì)比安慰劑用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療的療效。該研究也同步發(fā)表于《新英格蘭雜志》。

PRIMA研究的主要目的是通過(guò)PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）評(píng)估尼拉帕利作為維持治療的有效性。對(duì)鉑類治療有效的患者以2:1比例隨機(jī)分配至尼拉帕利或安慰劑組，尼拉帕利維持治療組是487人，安慰劑組是246人。

我們都知道，PARP抑制劑最初的研發(fā)理念是基于BRCA1/2突變，所以大部分的臨床研究設(shè)計(jì)多是圍繞BRCA1/2突變情況開展的。但是在真實(shí)世界里，存在BRCA突變的患者僅有1/4左右，那么剩下的3/4的卵巢癌患者使用PARP抑制劑一線維持治療效果如何呢？PRIMA研究結(jié)果就對(duì)以上問(wèn)題給出了答案。

需要特別指出的是，PRIMA研究是第一個(gè)無(wú)論BRCA突變和HRD突變情況、都將PARP抑制劑單藥作為卵巢癌一線維持治療的III期臨床試驗(yàn)。

那么研究結(jié)果是怎么樣的呢？PRIMA研究從總?cè)巳汉?個(gè)亞組給出了答案。

1. 總?cè)巳海航邮苣崂晾委熓箍側(cè)巳褐屑膊∵M(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了38％（PFS，HR 0.62；95％CI，0.50-0.75；p <0.001）；

2. 攜帶BRCA致病性突變的腫瘤患者（進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低60%，HR 0.40（95％CI，0.27–0.62），p <0.001）；

3. 同源重組缺陷（HRD）陽(yáng)性且BRCA野生型腫瘤患者（進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低50％，HR 0.50（95％CI，0.30-0.83），p = 0.006）；

4. HRD陰性腫瘤患者（進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32％，HR 0.68（95％CI，0.49–0.94），p = 0.020）。

在總生存期（OS）的期中分析中，相對(duì)于安慰劑而言，尼拉帕利也顯示出令人鼓舞的OS改善的趨勢(shì)。預(yù)先計(jì)劃的OS中期分析上，尼拉帕利對(duì)所有試驗(yàn)人群顯示除了總生存獲益（HR 0.70; 95％CI 0.44-1.11）。在HRD陽(yáng)性的亞組中，91%接受尼拉帕利治療的患者在滿24個(gè)月時(shí)依然生存，而安慰劑組為85％（HR = 0.61；95％CI為0.27-1.40）。由于這些數(shù)據(jù)尚未成熟，其意義尚不完全清楚。

OS期中分析還顯示，在HRD陰性的亞組中，81%接受尼拉帕利治療的患者在滿24個(gè)月時(shí)依然生存，而接受安慰劑的患者則為59％（HR = 0.51；95％CI，0.27-0.97）。

需要特別說(shuō)明的是，以上這段研究結(jié)果基本上都是白兔從別的地方抄的。目前，各個(gè)醫(yī)藥相關(guān)媒體和公眾號(hào)都是你抄我、我抄你，或者根據(jù)制藥企業(yè)事先提供好的通稿來(lái)，基層醫(yī)生和廣大病友都稀里糊涂的看不懂，能一目了然的關(guān)鍵數(shù)據(jù)都藏著掖著，實(shí)在是沒多大意思，白兔還是自己重新寫吧。

來(lái)，咱們首先看看總體受試者的數(shù)據(jù)圖。

該圖就是所有參加PRIMA研究的患者的真實(shí)情況。我們可以看到，圖中有藍(lán)色和紅色兩條曲線，藍(lán)色代表著使用尼拉帕利維持治療、紅色代表著使用安慰劑的情況，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為13.8個(gè)月和8.2個(gè)月。

圖中的HR為0.62，就意味著疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了1-0.62=38％；而95% CI則代表了置信區(qū)間，就像唱歌比賽一樣，需要去掉一個(gè)最低分、去掉一個(gè)最高分，減少抽樣誤差因素，使整體均值更加可信。這些都是統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，雖然我們不需要知道如何計(jì)算這些統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，但其內(nèi)在意義我們還是有必要了解的。

那么，如果存在同源重組缺陷（HRD陽(yáng)性），情況會(huì)是怎么樣呢？

從上圖可見，存在同源重組缺陷的患者使用尼拉帕利（N=247）和安慰劑（N=126）的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為：21.9個(gè)月和10.4個(gè)月。在該研究中，HRD陽(yáng)性患者使用尼拉帕利維持治療，能夠讓延長(zhǎng)一倍以上的無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間。

至于說(shuō)其他各亞組情況如下圖：

從以上圖表中我們可以看到，BRCA突變和HRD陽(yáng)性的結(jié)果沒有爭(zhēng)議、非常明確，使用尼拉帕利能夠顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期——均能推遲復(fù)發(fā)時(shí)間一倍以上。其中BRCA突變的患者獲益最大，使用尼拉帕尼的中位PFS能夠達(dá)到22.1個(gè)月，HRD陽(yáng)性患者也能實(shí)現(xiàn)19.6個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期，而且即便是HRD陰性的患者，使用尼拉帕利也是有獲益的，PFS分別為：8.1個(gè)月和5.4個(gè)月——即使HRD陰性，使用尼拉帕利也能夠延長(zhǎng)一半的無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間。

可能有些病友比較貪心，覺得數(shù)據(jù)還不夠驚艷，在這里需要特別說(shuō)明的是，PRIMA研究中入組的患者，病情都相當(dāng)嚴(yán)重，其中有67%的患者都接受了新輔助化療，而且僅有0.4%的患者實(shí)現(xiàn)了手術(shù)無(wú)肉眼殘留——幾乎所有人都沒能把腫瘤切干凈，所以在對(duì)照組中，總?cè)巳旱闹形粺o(wú)進(jìn)展生存期僅有8.2個(gè)月。在如此惡劣的條件下，尼拉帕利能取得這樣的“戰(zhàn)績(jī)”已實(shí)屬不易。

而且放眼長(zhǎng)遠(yuǎn)，從患者總生存期（OS）的角度來(lái)看，盡管時(shí)間尚短，OS的數(shù)據(jù)成熟度只有11%，但已足以看出尼拉帕利的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)。經(jīng)白兔整理后的PRIMA研究2年生存率表格如下：

另外，PRIMA研究證實(shí)的尼拉帕利安全性與此前已經(jīng)證實(shí)的幾乎沒有差別，基于體重和/或血小板計(jì)數(shù)的個(gè)體化給藥方案，可降低血液學(xué)治療突發(fā)不良事件的發(fā)生率。此外，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件。已經(jīng)證實(shí)的患者報(bào)告結(jié)局表明，尼拉帕利和安慰劑治療對(duì)照組的生活質(zhì)量大體相似。