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間變性淋巴瘤激酶（ALK）是一種受體酪氨酸激酶。ALK及其融合蛋白的過表達常見于各種惡性腫瘤（如非小細胞肺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤等），并且在正常成人組織中很少表達，因此，靶向ALK的治療成為一種高效低毒的治療策略。目前，F(xiàn)DA已經批準5種ALK小分子抑制劑用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌，盡管這些ALK抑制劑在臨床應用中顯示了良好的療效，但隨著時間的推移，耐藥性以及腦轉移等一系列嚴峻的挑戰(zhàn)依然會出現(xiàn)。靶向蛋白降解技術突破了傳統(tǒng)抑制劑必須持續(xù)占據(jù)蛋白活性位點才能發(fā)揮抑制作用的局限性，不易發(fā)生耐藥性。 PROTACs（PROteolysis TArgeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合體）分子是典型的雙功能分子，一端是靶向目標蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，中間通過一定長度的Linker連接。這樣可以在體內將靶蛋白和E3泛素連接酶拉近，使靶蛋白被泛素標記，然后通過蛋白酶體降解，實現(xiàn)靶標蛋白的翻譯后“敲除”。相比于傳統(tǒng)的小分子藥物，PROTACs 有如下優(yōu)勢：1）可以靶向沒有明顯“口袋”的蛋白和不可靶向蛋白；2）PROTACs 含兩個配體，雙向選擇，提高藥物的選擇性，減少了脫靶毒性；3）給藥劑量小，循環(huán)利用，不易發(fā)生耐藥。因此，設計靶向降解ALK的PROTACs來解決上述問題具有重要的探索意義。 最近 中國藥科大學徐進宜教授與 徐盛濤副研究員團隊在 Journal of Medicinal Chemistry 上發(fā)表研究成果，他們 以兩種新型的艾樂替尼衍生物作為靶向ALK的配體，以泊馬度胺作為靶向CRBN E3泛素連接酶的配體，設計并探究了具有不同特點的連接鏈對于降解劑分子作用所產生的影響。同時，在H3112（表達EML4-ALK融合蛋白的非小細胞肺癌細胞）和Karpas 299（表達NPM-ALK融合蛋白的間變性大細胞淋巴瘤細胞）兩種細胞上進行了蛋白降解能力以及抗細胞增殖活性的測試評價，最終確定對優(yōu)選化合物 17開展了進一步的深入活性研究。
圖1. 化合物 17的研究成果圖示 研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選化合物 17在體外與ALK具有較強的結合力，在H3122和Karpas 299細胞系中具有較強的抗增殖活性，且在不表達ALK的細胞系（A549和HFL-1）中不表現(xiàn)出細胞毒性，體現(xiàn)了較好的選擇性。進一步的機制研究表明，化合物 17是通過募集E3泛素連接酶（CRBN）以及蛋白酶體系統(tǒng)進而介導ALK融合蛋白的降解，且具有濃度和時間依賴性。在此基礎上，作者分別選擇了大鼠和Karpas 299異種移植瘤小鼠模型開展了藥代動力學和在體藥效研究，研究結果初步證實了化合物 17可以在體內降解ALK，驗證了該項研究的設計思想。
圖2. 化合物 17的降解機制研究結果 研究發(fā)現(xiàn)，在Karpas 299異種移植小鼠模型中，化合物 17對腫瘤生長具有較強的抑制作用，其靜脈注射（劑量10 mg/kg/d）的抑制率為75.82%，優(yōu)于口服給藥的艾樂替尼（63.82%，20 mg/kg/d），且沒有發(fā)現(xiàn)明顯毒性。此外，化合物 17在ALK耐藥突變的Ba/F3細胞（L1152R, G1202R, L1196M）中具有一定的抗增殖活性，并且具有較高的激酶選擇性。 這些研究結果表明，基于艾樂替尼的PROTACs研究可為ALK靶向治療開辟新的思路與途徑。作者后續(xù)將對該類PROTACs進一步展開優(yōu)化探究，期待發(fā)現(xiàn)更有潛力的ALK降解劑能夠進入臨床。同時，也為研究其它靶點的蛋白降解藥物提供了具有價值的參考。
圖3. 化合物 17的體內抗腫瘤活性評價與作用機制研究結果 該成果近期發(fā)表在 Journal of Medicinal Chemistry 上，論文的第一作者為中國藥科大學博士研究生 謝紹文。 Development of Alectinib-Based PROTACs as Novel Potent Degraders of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Shaowen Xie, Yuan Sun, Yulin Liu, Xinnan Li, Xinuo Li, Wenyi Zhong, Feiyan Zhan, Jingjie Zhu, Hong Yao, Dong-gHua Yan, Zhe-Sheng Chen, Jinyi Xu*, and Shengtao Xu* J. Med. Chem., 2021, 64 , 9120–9140, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00270 徐進宜教授簡介
徐進宜：藥學博士，中國藥科大學藥學院藥物化學系教授，博導。 簡介：1986年畢業(yè)于中國藥科大學，留校任教30余年，一直工作在教學科研第一線，先后講授了藥物化學、藥物合成反應、藥物分子設計、藥學英語、專業(yè)英語等課程。協(xié)助指導和獨立指導過博士、碩士研究生80余名。在國內外期刊發(fā)表論文120多篇，其中SCI論文90余篇；申請國內外發(fā)明專利30多項，授權20項；參編著作12部。曾經獲得“教書育人”優(yōu)秀教師獎；教育部優(yōu)秀青年教師；國家科技部優(yōu)秀論文二等獎；廣東省科學技術獎勵一等獎；中國藥科大學先進科技工作者等榮譽。 曾經擔任國家科技進步獎、國家863計劃評審專家、國家自然科學基金評審專家、農業(yè)部獸藥審評、江蘇省新藥審評專家；擔任了 Journal of Medicinal Chemistry, Current Medicinal Chemistry，European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic & Medicinal Chemistry 等國際雜志特約審稿人。 研究方向： 1. 活性天然產物的合成、結構優(yōu)化與生物活性研究：基于具有生物活性天然產物的結構，研究其可能的作用機制及合成方法，發(fā)現(xiàn)具有活性的最簡化學結構，并針對其成藥性進行結構優(yōu)化研究（碩士招生方向）。 2. 針對重大疾病的創(chuàng)新藥物研究：對嚴重危害人類健康的重大疾病，根據(jù)其相關的生理、生化知識，開展藥物分子的創(chuàng)新設計、合成和成藥性優(yōu)化研究（博士招生方向）。 http://yjsy./0f/f9/c6398a69625/page.htm 徐進宜教授課題組 https://www./groups/xu_jinyi 徐盛濤副研究員簡介
徐盛濤，男，1987年5月生，副研究員，碩士生導師。 簡介：2010年本科畢業(yè)于中國藥科大學制藥工程專業(yè)，2015年獲得中國藥科大學藥物化學專業(yè)博士學位，同年留校于藥學院藥物化學系擔任師資博士后，2018年4月獲聘為副研究員。以第一作者或通訊作者共發(fā)表SCI論文30余篇，授權專利10余項。 研究方向： 針對腫瘤、心腦血管疾病、神經退行性疾病開展創(chuàng)新小分子藥物設計以及藥物合成新技術研究。 http://yjsy./87/bb/c6507a100283/page.htm https://www./university/faculty/82502 本文版權屬于 X-MOL（），歡迎讀者朋友們分享到朋友圈or微博！ |
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