Immunotherapy for Metastatic Urothelial CarcinomaCite this chapterAdorno Febles, V.R., Balar, A.V. (2021). Immunotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https:///10.1007/978-3-030-70646-3_25 免疫療法徹底改變了尿路上皮癌的治療。在過去幾年中，已經(jīng)開發(fā)出 5 種免疫檢查點(diǎn)抑制劑并批準(zhǔn)用于治療晚期尿路上皮癌，這些抑制劑在部分患者中表現(xiàn)出持久反應(yīng)。鑒于這些藥物總體上比化學(xué)療法具有更好的耐受性，因此它們的使用允許治療其他不適合化學(xué)療法的患者。正在進(jìn)行的研究將有助于確定這些藥物在疾病早期階段的效用，以及與其他藥物或化療的可能組合。在本章中，我們將回顧目前批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制劑及其治療晚期尿路上皮癌的適應(yīng)癥以及潛在毒性的管理。關(guān)鍵詞介紹 過去十年中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了癌癥治療的格局，并已成為多種癌癥治療標(biāo)準(zhǔn)的一部分。在免疫療法出現(xiàn)之前，過去 30 年來，尿路上皮癌 (UC) 在延長生命的治療方面沒有取得重大進(jìn)展。對于患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，首選的一線治療包括以順鉑為基礎(chǔ)的化療，這是在一線治療中唯一能延長總生存期 (OS) 的治療。如前所述，治療通常由吉西他濱聯(lián)合順鉑或劑量密集的 M-VAC 組成。這些化療組合與 50-60% 范圍內(nèi)的反應(yīng)率和 12-15 個(gè)月的中位生存期相關(guān)。然而，膀胱癌患者通常是老年患者，其中許多以前或現(xiàn)在的吸煙者有多種其他合并癥，因此許多人不適合以順鉑為基礎(chǔ)的治療 。不符合順鉑治療條件的患者是東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 體能狀態(tài)≥2、肌酐清除率低于 60 mL/min、≥2 級(jí)聽力損失、≥2 級(jí)神經(jīng)病變和/或紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)III心力衰竭或更高]。對于這些患者，治療選擇通常包括基于卡鉑的方案、單藥化療或單獨(dú)的最佳支持治療。與基于順鉑的治療相比，基于卡鉑的治療方案的 OS 較短，約為 9 個(gè)月 [ 3]。高達(dá) 50% 的患者可能不適合任何類型的全身化療，因此僅提供支持性治療。自 1970 年代首次研究 BCG 用于治療非肌肉浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 以來，已知尿路上皮癌是一種免疫反應(yīng)性腫瘤。美國食品和藥物管理局 (FDA) 于 1990 年批準(zhǔn)了 BCG，并且仍然是管理高級(jí)別 NMIBC 最有效的局部療法 [ 5]。然而，現(xiàn)代免疫療法專注于開發(fā)檢查點(diǎn)抑制劑以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的全身活性。PD-1 受體在活化的效應(yīng) T 細(xì)胞上過度表達(dá)，是 T 細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)劑。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和抑制性免疫細(xì)胞表達(dá) PD-1 配體 (PD-L1) 并激活 PD-1 受體，從而抑制 T 細(xì)胞功能。PD-L1 經(jīng)常在尿路上皮癌中過度表達(dá)，并且已經(jīng)開發(fā)出阻斷這種相互作用的抗體，以重新激活耗盡的 T 細(xì)胞，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。
適應(yīng)癥 目前，五種靶向 PD-1 通路的阻斷抗體已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。在鉑類化療失敗后，所有這些藥物目前都被批準(zhǔn)用于二線治療。其中兩種藥物靶向 PD-1 受體（nivolumab 和 pembrolizumab），另外三種藥物靶向 PD-L1（atezolizumab、avelumab 和 durvalumab）。Atezolizumab 和 pembrolizumab 現(xiàn)在也被批準(zhǔn)用于不符合順鉑條件的患者的一線治療。最初該適應(yīng)癥適用于所有不符合順鉑條件的患者，但最近在 2018 年 8 月，F(xiàn)DA 將其用于 PD-L1 陽性患者或不符合任何含鉑化療條件的患者 [ 8]。這發(fā)生在兩項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī) 3 期試驗(yàn) IMvigor 130 和 KEYNOTE-361 的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)發(fā)現(xiàn)，與接受化療的患者相比，接受 atezolizumab 或 pembrolizumab 單藥治療的低 PD-L1 表達(dá)患者的生存率降低。這種緩解率的下降見于使用 atezolizumab 或 pembrolizumab 作為一線治療的患者，這些患者也有基于 Ventana PD-L1 (SP142) 檢測或安捷倫 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 檢測的 PD-L1 低或陰性腫瘤，分別。最后，avelumab 現(xiàn)已獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于一線鉑類化療后疾病未進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者的維持治療。這一批準(zhǔn)是在 III 期 Javelin Bladder 100 證明該患者群體的 OS 得到改善之后獲得的 [ 9 ]。免疫治療在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中的成功導(dǎo)致研究這些藥物在疾病早期階段的效用。KEYNOTE-057 是一項(xiàng) 2 期研究，研究 pembrolizumab 200 mg 每 3 周一次，持續(xù) 24 個(gè)月對 BCG 無反應(yīng) NMIBC 患者的療效和安全性。對于這些患者，根治性膀胱切除術(shù)（RC）是唯一的標(biāo)準(zhǔn)選擇；不愿或不能接受 RC 的患者被納入本研究。來自隊(duì)列 A 的初步數(shù)據(jù)，包括伴有或不伴有乳頭狀瘤的原位癌 (CIS) 患者，顯示 3 個(gè)月時(shí)的完全緩解 (CR) 率為 40% [ 10]。在新輔助環(huán)境中，最近有兩項(xiàng)研究測試了 MIBC 的免疫療法。PURE-01 是一項(xiàng)包含 27 名患者的小型研究，在膀胱切除術(shù)前每 3 周研究 3 個(gè)周期的 pembrolizumab 200 mg。Pembrolizumab 在 54% 的患者中實(shí)現(xiàn)了腫瘤降期，CR 率為 42% [ 11 ]。同樣，ABACUS 在 RC 前每 3 周研究了 2 個(gè)周期的 atezolizumab 1200 mg。在這項(xiàng)研究中，39% 的患者在 RC 時(shí)腫瘤降期，29% 的患者達(dá)到 CR [ 12 ]。這些有希望的數(shù)據(jù)表明對局部膀胱癌的療效，并需要在更大的隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步測試，這可能會(huì)在未來產(chǎn)生新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。
患者準(zhǔn)備與隨機(jī)試驗(yàn)中的化學(xué)療法相比，免疫療法的耐受性相當(dāng)好，并且與改善生活質(zhì)量相關(guān) [ 13 , 14 ]。在開始治療之前不需要大量的準(zhǔn)備工作。根據(jù) NCCN 指南，患者應(yīng)在開始治療前通過身體成像評估其疾病負(fù)擔(dān) [ 15 ]。還獲得基線實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù) (CBC)、綜合代謝組 (CMP) 和促甲狀腺激素 (TSH)，以監(jiān)測毒性。應(yīng)探查患者的病史以了解自身免疫性疾病的病史，因?yàn)槿藗儞?dān)心檢查點(diǎn)抑制劑治療可能導(dǎo)致自身免疫性疾病惡化或暴露。雖然免疫治療試驗(yàn)通常排除有自身免疫性疾病病史的患者，但轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的有限選擇可能需要考慮這些藥物。關(guān)于這些患者免疫治療安全性的數(shù)據(jù)有限。然而，來自 SAUL（一項(xiàng)針對晚期 UC 患者的 atezoluzimab 多國單臂安全性研究）的結(jié)果表明，這種方法可能是安全有效的。該試驗(yàn)的目的是確定 atezolizumab 在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中的安全性，因此它包括原本不符合關(guān)鍵 IMvigor 211 資格的患者。在這項(xiàng)研究中，納入了 35 名患有穩(wěn)定和控制的自身免疫性疾病的患者。該亞組患者的 ORR 為 11%，9 名 (26%) 名患者出現(xiàn)≥3 級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān) AE，其中 3 名 (9%) 需要停止治療。一項(xiàng)針對黑色素瘤患者的回顧性研究的其他數(shù)據(jù)也表明，抗 PD-1 藥物 pembrolizumab 或 nivolumab 可以安全地用于一些已存在自身免疫性疾病的患者；然而，這只能在與免疫疾病專家協(xié)商并在徹底討論治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處之后進(jìn)行 [ 16 ]。臨床醫(yī)生還應(yīng)密切監(jiān)測免疫相關(guān)不良事件 (irAE)。并非所有患者都會(huì)從免疫治療中受益，而開發(fā)可預(yù)測反應(yīng)的生物標(biāo)志物是正在進(jìn)行的研究的一個(gè)活躍領(lǐng)域 [ 17 ]。已顯示腫瘤細(xì)胞或浸潤免疫細(xì)胞上的 PD-L1 表達(dá)與對 PD-1 靶向劑的反應(yīng)概率相關(guān)。在 IMvigor 210 和 Checkmate 275 研究中，PD-L1 在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)分別與反應(yīng)相關(guān) [ 18 , 19]。然而，PD-L1 的低表達(dá)或缺失并不排除反應(yīng)。被認(rèn)為可以預(yù)測反應(yīng)的其他標(biāo)志物包括腫瘤突變負(fù)荷 (TMB) 和癌癥基因組圖譜 (TCGA) 膀胱癌亞型。盡管研究的生物標(biāo)志物與反應(yīng)率相關(guān)，但它們未能識(shí)別出不會(huì)從免疫治療中受益的患者。
選擇在支持其批準(zhǔn)的各個(gè) I、II 和 III 期研究中，觀察到的 5 種批準(zhǔn)的靶向 PD-1 途徑的藥物的反應(yīng)率和存活率具有可比性。由于尚未進(jìn)行比較試驗(yàn)來正式評估這些藥物之間的安全性或有效性差異，因此選擇哪種藥物主要取決于患者和醫(yī)生的偏好、給藥時(shí)間表和保險(xiǎn)/處方限制。阿特珠單抗Atezolizumab 是一種 PD-L1 抑制劑，是第一個(gè)基于 IMvigor 210 批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的免疫治療藥物，IMvigor 210 是一項(xiàng)納入兩個(gè)患者隊(duì)列的 2 期研究。隊(duì)列 2 患者的結(jié)果導(dǎo)致該藥物在二線環(huán)境中的加速批準(zhǔn) [ 18]。310 名鉑類預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者接受了 atezolizumab 1200 mg IV 每 3 周一次的治療。該隊(duì)列由經(jīng)過大量預(yù)處理的患者群體組成，其中約 40% 的患者接受過兩種以上的先前治療方案。atezolizumab 的客觀緩解率 (ORR) 為 15%，與之前的標(biāo)準(zhǔn)單藥化療相關(guān)的 10% 的歷史緩解率有所提高。通過 SP142 測定法測量的 PD-L1 水平較高的患者子集的反應(yīng)豐富。然而，在 PD-L1 水平低的患者中也觀察到了持久的反應(yīng)。隊(duì)列 1 招募了 119 名被認(rèn)為不符合順鉑治療條件的患者，每 3 周接受一次 atezolizumab 治療，直至 RECIST 進(jìn)展 [ 20 ]。整個(gè)研究的 ORR 為 23%，其中 9% 的患者達(dá)到完全緩解 (CR)。反應(yīng)持久，該隊(duì)列的 OS 為 16 個(gè)月?；谶@些結(jié)果，atezolizumab 于 2017 年 4 月獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于不適合順鉑治療的患者。IMvigor 211 將成為 atezolizumab 的確認(rèn)性 3 期試驗(yàn)。該研究的主要終點(diǎn)未達(dá)到，因?yàn)樗茨茱@示 PD-L1 陽性人群的 OS 改善 [ 14]。在腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上 PD-L1 表達(dá)≥5% 的患者亞組中，使用 atezolizumab 的中位 OS 為 11.1 個(gè)月，而使用研究者選擇的化療（長春氟寧、紫杉醇或多西他賽）為 10.6 個(gè)月。在這項(xiàng)研究中，PD-L1 陽性亞組從化療中獲益相似，阿特珠單抗的 ORR 為 23%，而化療的 ORR 為 22%。然而，與化療相比，atezolizumab 的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間明顯更長（15.9 個(gè)月 vs 8.3 個(gè)月）。對治療人群意圖的探索性分析顯示 ORR 沒有差異，但阿特珠單抗的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間再次更長（21.7 個(gè)月 vs 7.4 個(gè)月）。在意向治療人群中也觀察到風(fēng)險(xiǎn)比為 0.85 的生存獲益，在這些研究中，atezolizumab 的不良事件非常相似。大多數(shù) AE 的嚴(yán)重程度為輕度至中度，最常見的是疲勞、惡心、食欲下降和瘙癢。3 級(jí)和 4 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率在 15% 到 20% 之間，明顯低于化療所見的發(fā)生率。派姆單抗Pembrolizumab 是最后一個(gè)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者二線治療的藥物。KEYNOTE-045 是一項(xiàng)隨機(jī) III 期臨床試驗(yàn)，將每 3 周一次的派姆單抗 200 mg 與研究者選擇的化療進(jìn)行比較 [ 13]。美國患者的化療選擇包括紫杉醇或多西他賽；長春氟寧也是在歐盟登記的患者的一種選擇。共有 542 名在鉑類治療后疾病進(jìn)展的患者參加了該試驗(yàn)。Pembrolizumab 的中位 OS 顯著更高，為 10.3 個(gè)月，而化療為 7.4 個(gè)月。與化療相比，派姆單抗還與改善的反應(yīng)率相關(guān)（分別為 21% 和 11%）。有趣的是，通過 223C 測定法測量的 PD-L1 陽性并不能預(yù)測本研究中的反應(yīng)。無論 PD-L1 表達(dá)如何，對 pembrolizumab 的反應(yīng)率都是相同的，但與接受化療的患者預(yù)后較差有關(guān)。Pembrolizumab 還在 KEYNOTE-052 試驗(yàn) [ 21 ] 中對不符合順鉑條件的患者進(jìn)行了一線研究。在這項(xiàng)研究中，370 名患者每 3 周接受 200 mg 派姆單抗治療。本研究中患者的中位年齡為 74 歲，其中 85% 患有內(nèi)臟疾病，21% 患有肝轉(zhuǎn)移。整個(gè)隊(duì)列的主要終點(diǎn) ORR 為 29%。7% 的患者達(dá)到 CR。同樣，響應(yīng)是持久的，在分析時(shí)未達(dá)到響應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DoR)。一項(xiàng)更新的長期隨訪分析顯示，整個(gè)隊(duì)列的中位 OS 為 11.5 個(gè)月。然而，在 PD-L1 表達(dá)的患者中，聯(lián)合陽性評分 (CPS) ≥10 ORR 為 47.3%，中位 OS 為 18.5 個(gè)月 [ 22 ]。派姆單抗的不良事件與用于其他惡性腫瘤時(shí)所見的相似。一般來說，在 KEYNOTE-045 研究中，與化療相比，使用派姆單抗觀察到嚴(yán)重不良事件的頻率較低。最常見的不良事件是瘙癢、疲勞和惡心 [ 13 ]。在接受派姆單抗治療的患者中觀察到≥3 級(jí)治療相關(guān)事件的發(fā)生率為 15%，而接受化療的患者為 49%。在 KEYNOTE-052 中觀察到類似的副作用，報(bào)告的 irAE 為 17%。這些結(jié)果表明，即使對于功能狀態(tài)較差的患者，派姆單抗也是一種可耐受的藥物。納武利尤單抗Nivolumab 是一種 PD-1 抑制劑，在 CheckMate-275 中進(jìn)行了測試，這是一項(xiàng)針對先前治療過的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的單臂 II 期研究 [ 19]。共有 270 名患者入組，每 2 周接受一次 nivolumab 3 mg/kg 治療。整個(gè)隊(duì)列的 ORR 為 19.6%，盡管 PD-L1 表達(dá)水平較高的患者 OS 較長，但在 PD-L1 水平低的患者中也觀察到反應(yīng)。納武單抗的安全性與其他免疫治療藥物相似。約 20% 的患者發(fā)生≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件。最常見的不良事件包括疲勞和腹瀉。在該試驗(yàn)中發(fā)生了三例歸因于治療的死亡，各有肺炎、急性呼吸衰竭和心血管衰竭。出于這個(gè)原因，對 irAE 保持警惕至關(guān)重要，因?yàn)樵缙谧R(shí)別可以防止更高級(jí)別和潛在致命的毒性。阿維魯單抗Avelumab 是一種完全人源化的抗 PD-L1 抗體。該藥物首先作為 JAVELIN 試驗(yàn)的一部分進(jìn)行了測試，該試驗(yàn)是 avelumab 在多種疾病中的多臂、多隊(duì)列 1 期研究 [ 23]。膀胱癌隊(duì)列中的患者在接受鉑類治療后每 2 周接受 10 mg/kg 的 avelumab 治療。Avelumab 的 ORR 為 18%，與該類別中的其他藥物相似。該組的 irAE 發(fā)生率也相似。約 8% 的接受治療的患者出現(xiàn) 3 級(jí)以上不良事件。最常見的不良事件包括疲勞和輸液相關(guān)反應(yīng)，這些反應(yīng)是該藥物獨(dú)有的，可能與它是一種完全人源化的抗體有關(guān)。有了這些結(jié)果，avelumab 于 2017 年被 FDA 批準(zhǔn)用于二線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。最近，在 JAVELIN Bladder 100 III 期試驗(yàn) [ 9 ]中，當(dāng)用作開關(guān)維護(hù)時(shí)，avelumab 也被證明可以改善結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，668 名晚期尿路上皮癌患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的鉑類一線化療 4-6 個(gè)周期。然后將有反應(yīng)或穩(wěn)定疾病的患者隨機(jī)分配接受每 2 周一次的 avelumab 10 mg/kg IV 或單獨(dú)的最佳支持治療 (BSC)。與單獨(dú)使用 BSC 的 14.3 個(gè)月相比，維持 avelumab 與 21.4 個(gè)月的 OS 相關(guān)?；谶@些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 于 2020 年 6 月批準(zhǔn)將 avelumab 用于維持治療。杜瓦魯單抗Durvalumab 是一種 PD-L1 抑制劑，作為一項(xiàng)針對 17 種不同腫瘤類型的多隊(duì)列 1 期研究的一部分進(jìn)行了測試。在鉑類治療中出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者每 2 周接受一次 10 mg/kg 的 durvalumab 治療。在這項(xiàng) I/II 期研究的擴(kuò)展隊(duì)列中，共有 191 名尿路上皮癌患者接受了 durvalumab 治療。在 17.8% 的患者中觀察到確認(rèn)的客觀反應(yīng)，其中 7 名患者達(dá)到 CR [ 24]。伴隨診斷 SP263 評估的那些具有高 PD-L1 表達(dá)的患者的反應(yīng)更高。盡管 PD-L1 表達(dá)低的患者的反應(yīng)率較低，但這并不排除反應(yīng)?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2017 年批準(zhǔn)了 durvalumab 用于 UC 患者的二線治療。該藥物的安全性與其他免疫治療藥物報(bào)告的安全性相似。7% 的患者出現(xiàn) 3 級(jí)和 4 級(jí)不良事件。發(fā)生了兩個(gè) 5 級(jí) irAE——一個(gè)是自身免疫性肝炎，另一個(gè)是肺炎。所有上述免疫治療劑均以預(yù)先指定的劑量和時(shí)間表靜脈內(nèi)給藥。Avelumab 是唯一一種需要在首次輸注前使用苯海拉明和對乙酰氨基酚進(jìn)行術(shù)前用藥以防止輸注反應(yīng)的藥物。其余藥劑不需要任何額外的術(shù)前用藥：- Atezolizumab：每 3 周 1200 毫克 [ 18 , 20 ]。
- Pembrolizumab：每三周 200 毫克 [ 13 , 21 ] 或每 6 周 400 毫克。
- Nivolumab：每 2 周 3 mg/kg [ 19 ]。然而，該藥物已朝著每 2 周 240 mg 或每 4 周 480 mg 的固定劑量方向發(fā)展。
- Avelumab：每 2 周 10 mg/kg [ 23 ]。
- Durvalumab：每 2 周 10 mg/kg [ 24 ]。
毒性管理免疫療法導(dǎo)致了一類新的副作用的發(fā)展，稱為 irAEs [ 25 ]。由于基本上任何器官系統(tǒng)都可能受到免疫系統(tǒng)的影響，因此對常見和不常見的免疫相關(guān)毒性的廣泛知識(shí)基礎(chǔ)對于這些藥物的安全給藥至關(guān)重要。最重要的 irAE 通常是呼吸道和胃腸道毒性。然而，也可能發(fā)生其他嚴(yán)重但罕見的毒性，例如心臟或神經(jīng)毒性。鑒于可能發(fā)生致命的毒性，及時(shí)識(shí)別和開始治療至關(guān)重要。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 提出了與免疫治療相關(guān)的 irAE 管理的一般指南 [ 26 ]。與傾向于隨時(shí)間累積的化療毒性不同，irAEs 的發(fā)生時(shí)間是高度不可預(yù)測的，并且可能隨時(shí)發(fā)生，盡管它們在治療的前 6 個(gè)月中最常見。此外，在停止治療幾個(gè)月后報(bào)告了晚期發(fā)生的毒性，這突出了持續(xù)監(jiān)測的重要性 [ 27 ]。管理 irAE 的算法取決于觀察到的毒性的嚴(yán)重程度；然而，皮質(zhì)類固醇是主要的管理手段。通?？梢杂^察和監(jiān)測具有 1 級(jí)毒性的患者是否有惡化的副作用。對于那些有 2 級(jí)毒性的患者，應(yīng)停止使用皮質(zhì)類固醇（通常劑量為每天 1 至 2 mg/kg 潑尼松或等效劑量），直到癥狀改善至 1 級(jí)或更少且類固醇逐漸減量至 10 mg 潑尼松后才恢復(fù)每天或更少。即使有更高級(jí)別的 irAE，癥狀通常在開始使用皮質(zhì)類固醇后 1-2 天內(nèi)消退，通常應(yīng)在至少 4 周內(nèi)逐漸減少。對于出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的 irAE（≥3 級(jí)毒性）的患者，應(yīng)永久停止使用檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，并應(yīng)立即開始使用大劑量的皮質(zhì)類固醇。應(yīng)繼續(xù)使用皮質(zhì)類固醇，直至癥狀改善至 1 級(jí)毒性或更少，然后應(yīng)在 4-6 周內(nèi)逐漸減量。如果大劑量靜脈注射類固醇 3 天后癥狀沒有改善，應(yīng)考慮 5 mg/kg 劑量的英夫利昔單抗，因?yàn)樗驯蛔C明可有效控制對類固醇無反應(yīng)的某些 irAE。疲勞是最常見的副作用之一，16-24% 的患者使用靶向 PD-1 軸的藥物進(jìn)行治療 [ 28 ]。盡管已經(jīng)報(bào)道了嚴(yán)重的疲勞，但這種情況很少見，并且通常與治療相關(guān)的疲勞通常是輕微的，很少需要中斷治療。鑒于內(nèi)分泌疾病的發(fā)病率相對常見，因此在出現(xiàn)疲勞的患者中排除腎上腺功能不全或甲狀腺功能障礙是很重要的。與檢查點(diǎn)抑制相關(guān)的最常見的 irAE 是皮膚毒性，在大約 30-40% 的接受治療的患者中可見 [ 26 ]。癥狀通常包括瘙癢和軀干或四肢的網(wǎng)狀或斑丘疹性紅斑。已經(jīng)報(bào)道了隨著 Stevens-Johnson 綜合征或中毒性表皮壞死松解癥發(fā)展的嚴(yán)重毒性，但這種情況很少發(fā)生。對于表現(xiàn)出輕度毒性的患者，通?？梢酝ㄟ^局部類固醇和口服雙重抗組胺藥來控制這些。對于那些對這種初始治療沒有反應(yīng)的患者，可以考慮轉(zhuǎn)診進(jìn)行皮膚病學(xué)評估 [ 26 ]。在接受免疫治療的患者中，腹瀉是另一種相當(dāng)常見的副作用。早期發(fā)現(xiàn)和治療可以減少更嚴(yán)重毒性的發(fā)展。輕度 1 級(jí)腹瀉患者可以使用抗動(dòng)力藥物對癥治療。然而，2 級(jí)或更高的毒性可能需要大劑量類固醇，因此當(dāng)診斷有疑問時(shí)可以考慮進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查 [ 26]。肝毒性也有報(bào)道，通常表現(xiàn)為肝酶升高，伴有或不伴有膽紅素升高。在 PD-1 阻斷劑的初始 1 期研究中，據(jù)報(bào)道肝炎發(fā)病率低于 5%。治療基于毒性的嚴(yán)重程度，但大多數(shù)發(fā)作是無癥狀的。肺炎是另一種不常見但可能致命的 irAE。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告稱，PD-1 單藥治療期間肺炎的總發(fā)病率為 2.7% [ 29 ]。最常見的癥狀包括呼吸困難和咳嗽，但考慮到這些癥狀也可能代表疾病進(jìn)展，通常獲得 CT 成像以排除其他原因。根據(jù) ASCO 指南 [ 26 ]，管理再次涉及使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。內(nèi)分泌疾病也與檢查點(diǎn)抑制劑治療有關(guān)，免疫相關(guān)的甲狀腺功能減退癥是最常見的，臨床上類似于橋本氏甲狀腺炎?；颊咦畛蹩赡軙?huì)出現(xiàn)癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)，然后會(huì)發(fā)展為需要永久性甲狀腺激素替代的甲狀腺功能減退。也報(bào)告的不太常見的內(nèi)分泌疾病包括垂體炎、腎上腺功能不全和罕見的 1 型糖尿病。與免疫治療相關(guān)的內(nèi)分泌疾病被認(rèn)為是永久性的，通常需要終生激素替代治療，因此應(yīng)告知患者這些風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括 7551 名患者的系統(tǒng)評價(jià)報(bào)告稱，出現(xiàn)臨床顯著內(nèi)分泌病的患者的發(fā)病率約為 10% [ 30 ]。其他器官的其他不太常見的副作用，如腎臟、神經(jīng)毒性和心臟毒性（表現(xiàn)為心肌炎），已被報(bào)道，盡管使用大劑量皮質(zhì)類固醇進(jìn)行了積極治療，但在極少數(shù)情況下可能是致命的。這再次強(qiáng)調(diào)了密切監(jiān)測和早期治療 irAE 的重要性。
腫瘤監(jiān)測與其他癌癥導(dǎo)向治療一樣，應(yīng)監(jiān)測患者的毒性以及對治療的反應(yīng)。治療耐受性對于評估每個(gè)治療周期很重要，尤其是在治療過程的早期，同時(shí)還要仔細(xì)區(qū)分可歸因于疾病的癥狀。應(yīng)在每個(gè)周期檢查常規(guī)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和完整代謝組，每隔一個(gè)周期檢查甲狀腺功能（大約每 6 周）。在導(dǎo)致 atezolizumab 獲批的研究中，患者在基線時(shí)接受了反應(yīng)評估，每 9 周一次，持續(xù) 12 個(gè)月，然后每 12 周一次，直到疾病進(jìn)展 [ 18 , 20 ]。在 KEYNOTE-045 和 052 中，患者在第一次 pembrolizumab 給藥后 9 周接受 CT 或 MRI 腫瘤反應(yīng)評估，然后第一年每 6 周一次，然后第二年每 12 周一次 [ 13 , 21 ]。應(yīng)在每 3 個(gè)周期后評估對治療的反應(yīng)，對于已達(dá)到持續(xù)主要反應(yīng)并持續(xù)超過治療第一年的患者，可以考慮更長的成像間隔。
定義和評估復(fù)發(fā)連續(xù)成像的腫瘤學(xué)監(jiān)測用于評估疾病反應(yīng)和評估進(jìn)展性疾病。對于達(dá)到 CR 的患者，我們將根據(jù)臨床實(shí)踐指南繼續(xù)進(jìn)行臨床監(jiān)測 [ 15 ]。如果在任何時(shí)候影像學(xué)顯示疾病進(jìn)展的證據(jù)或與復(fù)發(fā)有關(guān)的新病變，則可以考慮進(jìn)行活檢，特別是在診斷存在疑問的情況下。與接受化療的患者不同，接受免疫治療的患者可以在影像學(xué)上形成疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，然后達(dá)到反應(yīng)。這被稱為假性進(jìn)展，發(fā)生在大約 1.5% 至 17% 的尿路上皮癌患者中 [ 31 ]。例如，在 IMvigor 210 II 期試驗(yàn)中，如果獲得治療研究者確定的臨床益處，則允許患者在進(jìn)展后繼續(xù)治療。在這項(xiàng)研究中，310 名患者中有 120 名接受了治療，超過了進(jìn)展，其中 20 名（6%）達(dá)到了延遲反應(yīng) [ 18]. 重要的是要認(rèn)識(shí)到單藥 PD-1/L1 阻斷的假性進(jìn)展很少發(fā)生在尿路上皮癌中，因此，初始成像中發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)進(jìn)展是真實(shí)的，因此需要改變治療方法。 假性進(jìn)展僅在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和疾病相關(guān)癥狀改善但影像學(xué)檢查結(jié)果不一致的患者中出現(xiàn)。 在這些情況下，應(yīng)在 4-6 周的短時(shí)間內(nèi)重復(fù)成像，以確認(rèn)隨后的進(jìn)展與治療反應(yīng)。
Conclusion檢查點(diǎn)抑制劑治療已經(jīng)改變了晚期尿路上皮癌的治療，預(yù)計(jì)在不久的將來可能會(huì)獲得 FDA 對早期疾病的額外批準(zhǔn)。隨著免疫治療轉(zhuǎn)移到一線轉(zhuǎn)移環(huán)境，在選擇合適的一線治療時(shí)，需要仔細(xì)考慮腫瘤因素（如疾病體積、PD-L1 表達(dá)和其他生物標(biāo)志物）以及患者因素（如合并癥和患者偏好）治療 [ 32 ]。鑒于需要更好地確定可能從一線免疫治療與化療或聯(lián)合治療中獲益最大的患者，正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
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