在當(dāng)今社會，心腦血管疾病已成為威脅人類健康的重要?dú)⑹?，其中急性心肌梗死、腦卒中等疾病都與血栓的形成密切相關(guān)，而預(yù)防病理?xiàng)l件下血栓形成的常用藥物便是華法林。華法林因其低廉的價(jià)格在全球被廣泛使用，而這具有劃時代意義的藥物的起源，卻要從上個世紀(jì)家畜患上的一種怪病說起。

一、一場怪病

       20世紀(jì)20年代，一種怪病出現(xiàn)在加拿大和北美的牧場上——許多完全健康的家畜都死于不明原因的內(nèi)出血，最常用的閹割、去角都會讓牲畜發(fā)生大出血導(dǎo)致死亡，而它們的生活環(huán)境、食物幾乎沒有變過。加拿大的獸醫(yī)弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）和李·羅德里克（Lee Roderick）著手研究這種怪病，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)氐纳笾饕秤锰疖俎８刹?，而這種不明原因的內(nèi)出血主要在天氣較潮濕、干草發(fā)霉的情況發(fā)生。牧民本應(yīng)將發(fā)霉的干草直接丟棄，但在20年代的經(jīng)濟(jì)危機(jī)下，牧民們無法承擔(dān)這樣的損失，他們只能讓牲畜食用發(fā)霉的干草。最終他們發(fā)現(xiàn)，讓牲畜不再食用發(fā)霉的甜苜蓿干草、對內(nèi)出血的牲畜進(jìn)行輸血治療會明顯改善這種疾病。斯科菲爾德在《美國獸醫(yī)學(xué)報(bào)》中對該病進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，羅德里克提出這可能是一種血漿中凝血酶原缺陷引起的凝血障礙。

二、林克的發(fā)現(xiàn)

       但由于經(jīng)濟(jì)原因，牧民們?nèi)匀徊坏貌皇褂冒l(fā)霉的甜苜蓿干草，這種“甜苜蓿病”仍然在當(dāng)?shù)亓餍小Ｔ趽p失大量牲畜的絕望之中，一位名叫艾德·卡爾森（Ed Carlson）的威斯康辛牧民載著一頭死亡的奶牛、一桶來自于死亡奶牛的血液、約 45千克甜苜蓿干草,長途跋涉300千米到達(dá)一家農(nóng)牧業(yè)實(shí)驗(yàn)基地。在那里他遇見了一位生物化學(xué)家卡爾·林克（Karl Link）。聽了牧民無奈甚至絕望的敘述，林克向他保證一定會研究出這種病的病因和有效治療方法，而這一研究就是七年。

       林克和他的團(tuán)隊(duì)采取了一種新型體內(nèi)凝血檢測技術(shù)，終于在1941年終于發(fā)現(xiàn)了“甜苜蓿病”的生物化學(xué)機(jī)制——甜苜蓿中含有天然的香豆素，雖然香豆素本身沒有抗凝血的功能，但在真菌的作用下，香豆素能氧化為雙香豆素，雙香豆素能抑制維生素K功能，引起凝血障礙。

三、華法林與滅鼠藥

       幾年以后，當(dāng)林克因肺結(jié)核而休假時，他從報(bào)紙中了解到了美國鼠患嚴(yán)重、難以治理的問題，就萌生了用香豆素衍生物作為滅鼠藥的想法。但雙香豆素需要較長的時間發(fā)揮作用，需要30 ~ 50 天才能使生物死亡。于是林克和他的團(tuán)隊(duì)研究了150余種香豆素衍生物，最終發(fā)現(xiàn)第42種衍生物——芐丙酮香豆素有比較良好的滅鼠效果。

       林克和他的團(tuán)隊(duì)的工作是在威斯康辛大學(xué)校友基金會（WARF）的資助下進(jìn)行的，為了感謝基金會的幫助，在1941年林克將雙香豆素的專利權(quán)交給了威斯康辛大學(xué)校友基金會，并根據(jù)基金會的縮寫與香豆素的后綴將他發(fā)明的鼠藥命名為“華法林”（Warfarin）。華法林在1948年成功上市，此后直至今日，華法林始終是一種較為有效的滅鼠藥，它能阻止老鼠的血液凝固，并引發(fā)腦出血，它也是后續(xù)其他強(qiáng)效滅鼠藥的原型藥物。在中國，華法林還有一個更加通俗的名字——“滅鼠靈”。

四、華法林與近代醫(yī)學(xué)

       許多醫(yī)生看到了華法林的抗凝作用在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用前景，但由于華法林是作為毒藥發(fā)明的，醫(yī)生進(jìn)行研究時仍有很多的疑慮。在1951年，一位美國士兵試圖服用過量的華法林滅鼠藥自殺，醫(yī)生用大量的維生素K以抵消華法林的抗凝作用，最終這位士兵痊愈了，關(guān)于華法林作為抗凝血劑的醫(yī)學(xué)研究也如雨后春筍般出現(xiàn)。

       在當(dāng)時，已有很多抗凝藥物在臨床中應(yīng)用，肝素由于需要腸外注射不利于長期使用，而雙香豆素起效較慢，而華法林通過口服也能保持良好的藥物活性、有較高水溶性、藥效可由維生素K抵消的優(yōu)點(diǎn)突出。遠(yuǎn)藤實(shí)驗(yàn)室將華法林調(diào)整為更適合人體的藥物，并命名為香豆素（Coumadin）。1954年，華法林被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在人體使用并上市，華法林的名字改為了香豆素，從而與人們熟知的滅鼠藥的名字相區(qū)別。

       1955年，美國總統(tǒng)艾森豪威爾突發(fā)心肌梗死，通過華法林治療，艾森豪威爾順利康復(fù)，也得以在1956在競選中獲勝，繼續(xù)蟬聯(lián)美國總統(tǒng)。在“對美國總統(tǒng)有效的藥物肯定也對每個人有效”觀念下，華法林迅速流行，越來越多人看到了華法林應(yīng)用的前景。但即使華法林在醫(yī)學(xué)中的抗凝作用應(yīng)用廣泛，華法林通過抑制維生素K進(jìn)行抗凝的作用機(jī)制仍未揭曉——直至1978年。

       1978年，約翰·薩蒂（John W. Suttie）和同事通過抑制相關(guān)酶活性發(fā)現(xiàn)，γ-谷氨酰羧化酶需要維生素K作為輔酶才能對含谷氨酸殘基的凝血因子前體II,VII, IX, X進(jìn)行γ-羧化作用，而華法林能夠抑制肝臟中維生素K環(huán)氧化物還原酶的功能，使維生素K無法循環(huán)利用，使得其有效含量不斷降低，導(dǎo)致越來越多的凝血因子因無法羧化而停留在了無凝血活性的前體狀態(tài)，最終引發(fā)了凝血障礙。

20世紀(jì)80年代，世界衛(wèi)生組織制定了國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），比較患者血液凝固的時間與正常人體血液凝固時間，從而控制口服抗凝藥物的用量，進(jìn)一步規(guī)范了華法林的使用。目前，華法林廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的防控，只需口服就能為患有房顫或風(fēng)濕性心瓣膜病的中老年人的健康保駕護(hù)航，這也使得華法林成為目前應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物。

五、“后華法林時代”的到來

       雖然華法林得到廣泛應(yīng)用，這種藥物仍存在弊端——易與多種藥物或食物相互作用、個體差異性大、需要頻繁驗(yàn)血從而監(jiān)測INR來調(diào)整劑量。所以，越來越多的研究者正在尋找華法林的替代藥物，近幾年來研發(fā)出的新型抗凝藥物已經(jīng)上市，我們已然逐步進(jìn)入了“后華發(fā)林時代”。而新型抗凝藥物之中具有代表性的便是達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等藥物，它們通過抑制凝血酶的功能起到抗凝作用，改進(jìn)華法林的缺點(diǎn)。但如果想服用價(jià)格較為低廉的抗凝藥物，或是在二尖瓣狹窄換瓣手術(shù)等手術(shù)的術(shù)后，華法林仍然是獨(dú)一無二的抗凝選擇。

六、小結(jié)

       一種牲畜患的疾病帶來了新型的滅鼠藥，而從滅鼠藥之中誕生的又是抗凝血的救命藥。如果絕望的牧民放棄了努力，不愿在風(fēng)雪之中前往林克所在的研究所，如果林克在數(shù)年的研究之中選擇了放棄，華法林的出現(xiàn)必然又會經(jīng)歷更多波折，甚至美國總統(tǒng)艾森豪威爾也無法得到華法林有效的治療——這不斷在說明宏大的歷史背后是無數(shù)個體偶然的發(fā)現(xiàn)、堅(jiān)定的決心、不倦的探索。正應(yīng)如此，我們更應(yīng)去發(fā)現(xiàn)、去聯(lián)系，勇于探索、永不言棄，唯有如此我們才能在歷史之中留下我們自己的足跡。

作者簡介

尤加豫，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院21級5+3學(xué)制

本文為《醫(yī)學(xué)史》課程作業(yè)