徐冰心 司少艷，戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心（原306醫(yī)院），研究部二室

醫(yī)學科普中心 劉燕/崔彥 編輯

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）去年發(fā)布的2021年全球癌癥最新數(shù)據(jù)顯示，全球新增癌癥人數(shù)共計1929萬人左右。乳腺癌新增人數(shù)達226萬，首次超過肺癌（221萬），成為全球第一大癌癥。

乳腺癌多半是女性患者,女性有雌激素受體的表達,所以亞洲女性或者中國女性,雌激素受體陽性型占到接近70%。內(nèi)分泌治療因其兼具良好的療效及安全性，是激素受體陽性進展期乳腺癌患者的重要治療手段。2015年，周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑橫空出世，打破了內(nèi)分泌治療單藥治療模式，激素受體陽性（HR+、HER2-）晚期乳腺癌治療領域從此邁入靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療新時代，CDK4/6抑制劑種可以逆轉(zhuǎn)或延遲內(nèi)分泌耐藥，聯(lián)合內(nèi)分泌治療可為激素受體陽性進展期乳腺癌患者帶來生存獲益、延遲至化療時間。2018年CDK4/6抑制劑國內(nèi)首個獲批，2022年CDK4/6抑制劑首次納入醫(yī)保，今年，首個中國原研CDK4/6抑制劑上市，CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應用對激素受體陽性進展期乳腺癌患者有著舉足輕重的意義。今天我們就來聊聊乳腺癌內(nèi)分泌治療靶向藥CDK4/6抑制劑。

為什么CDK4/6抑制劑是乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物？

CDK4/6是包括雌激素受體（ER）在內(nèi)的多條信號途徑的共同下游靶點。在ER陽性乳腺癌中，雌激素信號傳導，導致了ER-Cyclin D1-CDK4/6途徑的活性增加，最終引起細胞增殖失控。 因此，抑制CDK4/6，可以實現(xiàn)從信號通路的下游抑制細胞增殖。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可以達到雙重抑制效果，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有顯著的協(xié)同作用，因此可以把CDK4/6抑制劑看做乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。

CDK4/6抑制劑適用乳腺癌人群有哪些？需不需要基因檢測？

HR陽性和HER-2陰性局部晚期和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌且不合并內(nèi)臟危象的患者，均是CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的適用人群。基于CDK4/6抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)，輔助內(nèi)分泌治療期間復發(fā)、或輔助內(nèi)分泌治療結束1年內(nèi)復發(fā)的HR陽性和HER-2陰性晚期乳腺癌患者，均可考慮使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香酶抑制劑（AI）治療。

目前并無特定的生物標記物指導用藥，大量臨床研究以及真實世界研究也顯示，激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌患者中超過90%能從此治療方案中獲益，所以患者無需做基因檢測便可使用CDK4/6聯(lián)合內(nèi)分泌治療的方案。

乳腺癌CDK4/6 抑制劑目前有哪些？

CDK4/6抑制劑乳腺癌診療指南推薦如何？

在未經(jīng)內(nèi)分泌治療分層中，氟維司群由I級推薦調(diào)整為II級推薦，I級推薦中AI+CDK4/6抑制劑具體分為“AI+阿貝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”；TAM治療失敗分層中，氟維司群由I級推薦調(diào)整為II級推薦，I級推薦中AI+CDK4/6抑制劑具體分為“AI+阿貝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”；更新原因是不同 CDK4/6 抑制劑的應用，因作用機制、用法用量、適應癥、不良反應、醫(yī)保政策不盡相同，臨床應用中應根據(jù)患者情況以及臨床數(shù)據(jù)合理選擇及聯(lián)合用藥。

CDK4/6抑制劑主要不良反應有哪些？

CDK4/6抑制劑也是有副作用的。比如可能降低白細胞數(shù)量，也可能出現(xiàn)乏力、腹瀉等情況。但這些副作用通常并不嚴重，而且是可逆的。發(fā)現(xiàn)問題后及時調(diào)整藥物劑量一般就可以恢復正常。目前數(shù)據(jù)顯示，HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑，是遠遠利大于弊的。

（1）中性粒細胞減少：CDK4/6抑制劑所致的CIN不同于細胞毒性藥物所致：不論骨髓中中性粒細胞前體的抑制程度如何，均可快速恢復。盡管中性粒細胞減少常見，但粒細胞減少性發(fā)熱卻極少。3級及以上CIN持續(xù)時間的中位數(shù)約7天。中性粒細胞減少的情況與用藥次數(shù)有關，一般在下一周期就會減少，這表明并無這方面的蓄積毒性，且如有必要可早期減量。

（2）腹瀉：CDK4/6 抑制劑中，阿貝西利腹瀉發(fā)生率最高，≥ 3 級腹瀉發(fā)生率為 9%，會大大影響患者的生活質(zhì)量。腹瀉大多發(fā)生于用藥早期，隨著治療周期的延長其發(fā)生率及嚴重程度顯著下降。

（3）QT間期延長：嚴重 QT 間期延長的患者有猝死風險。瑞博西利會增加心臟毒性的風險，包括QT間期＞480ms 或 QT 間期＞500ms、與基線相比 QT 延長＞60ms；而 QT 間期延長通常會導致 瑞博西利治療中斷和降低劑量。

（4）肝毒性：瑞博西利的3-4 級肝毒性反應發(fā)生率較高，阿貝西利次之。哌柏西利導致的肝毒性出現(xiàn)較少，通常不需要監(jiān)測肝功能。在 Ribociclib 或阿貝西利治療的前 2 個周期的第 1 天和第 15 天以及后續(xù)治療周期的第 1 天監(jiān)測肝功能。達爾西利相較于其他CDK4/6抑制劑，療效相當且肝功能異常的發(fā)生率在數(shù)值上更低。結合中國肝炎人口大國這一背景，可能會成為存在肝臟基礎疾病的患者的新選擇。

（5）靜脈血栓栓塞（VTE）：阿貝西利治療發(fā)生 VTE 的風險最高；哌柏西利和 Ribociclib 的風險相當。治療期間需關注和預防 VTE 的出現(xiàn)，監(jiān)測患者深靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和指征，如有異常及時請相關科室會診并進行藥物治療。

（6）間質(zhì)性肺疾?。↖LD）：CDK4/6 抑制劑治療相關的 ILD 發(fā)生率極低，但仍有 Ribociclib 和阿貝西利引起的 ILD 死亡的報道。因此治療期間可能出現(xiàn) ILD 風險。

CDK4/6抑制劑劑量如何調(diào)整？

服用CDK4/6抑制劑應注意哪些？

服用CDK4/6抑制劑治療期間應避免合并使用CYP3A4強抑制劑。如必須使用應考慮暫停達爾西利；在停止使用CYP3A4強抑制劑且至該藥物清除3~5個半衰期后，可恢復達爾西利用藥至合并使用CYP3A4強抑制劑前的給藥劑量和頻率。

服用本藥期間不要吃柚子或喝柚子汁。跳過漏服的劑量，繼續(xù)常規(guī)服藥計劃，不要服用雙倍劑量來彌補漏服的劑量。