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硼中子俘獲治療(BNCT)與硼化物的關系 BNCT通過外照射不帶電荷的熱中子，利用中子反應產生的高LET粒子束(α射線和鋰原子核)使體內含有10B，損傷惡性腫瘤細胞。原則上，如果硼可以被引導到靶區(qū)，反應將只發(fā)生在靶區(qū)，只殺傷靶區(qū)的腫瘤細胞。 簡而言之，能產生10B的與熱中子反應的化合物需要有可吸收的大橫截面(3,850 barns，1 barn=10-24 cm2)。預先將具有腫瘤蓄積特性的10B化合物靜脈內給藥。當10B在腫瘤中積累時，通過外部照射將熱中子注入受影響的區(qū)域。中子與10B反應產生α射線(氦核)和鋰核(圖4)，這兩者都具有大約10微米(大約為細胞大小)的短范圍，并且可以在不超過細胞直徑的情況下提供高能量。10B對腫瘤細胞的分布越有選擇性，對正常組織的損傷越小，抗腫瘤作用越高。
圖4. 硼中子俘獲治療(BNCT)可選擇性破壞細胞 在RT中，通過提高治療裝置和治療擺位的精度，提高空間定位的精度。這些技術包括呼吸同步、圖像引導放療和立體定向放療。然而，BNCT是一種雙峰治療，它與常規(guī)RT的不同之處在于它可利用藥物分布的差異，特別是正常組織和腫瘤組織之間的藥物攝取差異來達到效果。因此，BNCT由兩個步驟組成：藥物負責腫瘤選擇性，熱中子的外部照射用于產生效果。因此，有必要開發(fā)一種具有腫瘤聚集特性的硼化物和一種能夠為治療提供足夠劑量(通量)的高強度熱中子源。 在研發(fā)初期，熱中子只能從實驗反應堆中獲得。使用實驗反應器的臨床研究于1960年代在美國開始，但進一步研究被當時10B化合物的性能不足阻止了。 此后，在日本和歐洲開展了基礎和臨床研究。中子源通常通過束流塑形使用，其中來自反應堆的束流被衰減以增加低能熱中子的比例。然而，核反應堆難以用于商業(yè)和研究，近年來已經開發(fā)出高功率中子源，例如日本質子加速器研究中心(J-PARK，東海，日本)已經在物理領域發(fā)展起來了，包括用于治療的熱中子源(而不是從核反應堆產生的)研究。加速器中子源可以安裝在醫(yī)院用于醫(yī)療用途，由于不受核反應堆的嚴格規(guī)定，它們比使用核反應堆具有更高的醫(yī)療應用潛力。 日本是第一個開始臨床應用加速器中子源的國家。日本基于加速器的BNCT臨床研究在之前核反應堆BNCT治療的基礎上發(fā)展起來，最先用于惡性腦腫瘤和頭頸癌。2020年6月，Stella Pharma的L-ρ-硼苯丙氨酸(BPA)制劑和住友重工的NeuCure是日本第一批納入健康保險的BNCT藥物和器械。因此，BNCT已成為一種醫(yī)療藥物和醫(yī)療器械的選擇，并已開始作為有一定適應證的全面治療。此外，美國和中國的一些研究機構和公司已成功生產出可安裝在醫(yī)院的熱中子束流。 在核反應堆的醫(yī)療用途方面，日本原子能研究所的反應堆(JRR-4)與筑波大學神經外科合作進行了醫(yī)療用途改造，包括手術室、模擬室、照射室、遠程麻醉設備，甚至實驗設備。隨著模擬計算代碼的開發(fā)，現(xiàn)在可以使用超熱中子處理非圓周照射。超熱中子的能量略高于熱中子，進入人體后變成熱中子并引起中子俘獲反應，其優(yōu)點是可以通過外照射來治療腦腫瘤。熱中子本身只能治療約2 cm深度的淺表病灶，而超熱中子可以治療約6 cm深度的病灶，超熱中子的臨床應用將從開顱術中照射轉向無麻醉外照射。超熱中子的臨床應用已從開顱術中照射轉向無麻醉外照射。 此外，與帶電粒子不同，中子束流由于不帶電荷而不能直接加速，并且比帶電粒子更難處理。 在頭頸部腫瘤中，因為涉及人乳頭瘤狀病毒和IMRT減少了并發(fā)癥，并且納武利尤單抗常用于治療復發(fā)。BNCT被用于經放射治療后復發(fā)或無法手術的頭頸部腫瘤患者的搶救治療。對于除了姑息治療別無選擇的患者，BNCT可作為一種新的治療選擇，并且由于與惡性腦瘤相比病例數較多，因此被認為會在其他治療之前使用。BNCT治療頭頸部腫瘤的臨床研究總結于表4。 表4. BNCT治療頭頸部腫瘤臨床研究總結
對于惡性腦腫瘤，尤其是膠質母細胞瘤(GBM)，自TMZ突破以來，TMZ聯(lián)合放射治療一直是最大可能手術切除后的治療標準，但此后一直沒有重大的技術創(chuàng)新。 惡性腦腫瘤BNCT已被用作新診斷病例的術后放療選擇或復發(fā)病例的搶救治療。筑波大學對新診斷的惡性神經膠質瘤進行了一項臨床研究，結果表明，與當時使用光子RT的標準治療相比，包括術中照射在內的幾種方案將生存期延長了約兩倍。當時的化療正從亞硝基脲類過渡到TMZ。27個月的中位生存期在當時是一個劃時代的數字，盡管患者總數只有幾十例，并且存在選擇偏倚，例如缺少深層病灶病例。與頭部和頸部區(qū)域類似，對經過放射治療后復發(fā)的惡性神經膠質瘤進行臨床試驗。表5總結了最近使用BNCT治療GBM的臨床研究。惡性腦膜瘤是BNCT的另一個適應證。 表5. BNC治療膠質母細胞瘤近期臨床研究總結
用于BNCT硼化物的研究和開發(fā)仍在繼續(xù)，目前臨床上可用的藥物數量非常有限，只有兩種化合物，BPA和巰基十一氫氯代十二硼酸鹽(BSH)。理想的BNCT藥物將能夠僅在腫瘤中積累10B，并且其本身不會產生任何毒性或影響。治療所需的濃度取決于中子束流的強度。 BPA是日本新批準的BNCT藥物borofalan的主要成分(圖5a)。BPA由與單個硼原子結合的氨基酸苯丙氨酸組成，因此硼含量不高(約重量5%)。它被具有活躍代謝的腫瘤細胞氨基酸轉運蛋白吸收到細胞質中。由于酪氨酸是黑色素的基質，BNCT常用于治療惡性黑色素瘤，后來因在許多組織學類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)其蓄積作用也被用于頭頸癌和惡性腦瘤。BSH是一種分子量約200的低分子量化合物，已用于惡性腦腫瘤(圖5b)，易擴散穿透組織，不會在腫瘤中積聚，并且它們不會穿過正常腦組織中的血腦屏障。一項將BSH用于BNCT治療惡性腦腫瘤的臨床研究顯示這一點被逆轉，該研究利用惡性腦腫瘤通常僅在破壞的腫瘤血管周圍擴散到間質中的事實。也有研究聯(lián)合多種藥物產生累加效應，即雙藥組合BPA和BSH。目前由于程序復雜且腫瘤/血比值較低，不單獨使用BSH。
圖5. (a)BPA的化學結構和(b)BSH的化學結構，以及(c)各種化合物的分子量 此外，診斷技術的發(fā)展，氟標記的BPA(18FBPA)已被用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)檢查。已經能夠在BNCT治療前通過確定硼藥物積累的優(yōu)勢可靠地預測BNCT的治療效果。 BNCT為單次照射，單次治療所需的熱中子注量(n/cm2：通過單位面積的粒子數)約為1×1013(治療1個小時內)，可由加速器產生。為了用這種中子注量劑量實現(xiàn)腫瘤控制，組織或細胞內需要20~40 μg/ml的10B濃度。為了在照射期間保持這種濃度，給予身體的藥物劑量必須非常高并且短時間給藥，而BPA需要500 mg/kg的劑量。根據日本批準的劑量和給藥方法，需要3個小時內將30克化合物給予體重60公斤的人。劑量從幾百毫克到幾克不等，30克是一個巨大的數量。含硼藥物需要在腫瘤內蓄積，單獨抗腫瘤作用。 硼化物用于BNCT的理想條件是：在中子照射期間，腫瘤組織或細胞中10B的濃度必須達到20 μg/ml；必須被安全地管理和處理；在幾十克的推注劑量中未觀察到毒性；必須是水溶性的；腫瘤/正常組織(T/N)比率或腫瘤/血液(T/B)比率應盡可能高，具有高治療效果和減少對正常組織損傷的藥物。 長期以來，人們一直在嘗試開發(fā)更有效、更安全的新型硼化物，研究使用藥物遞送系統(tǒng)的納米粒子、抗體藥物、低分子量硼化物的應用，并試圖改善腫瘤/正常組織比作為標準。 接下來，小編將繼續(xù)為大家?guī)砦恼碌淖詈蟛糠?，包括新型硼化物的開發(fā)、基于加速器硼中子源的發(fā)展等，并進行相關總結，敬請期待。(質子中國 編譯報道) 參考文獻：Matsumoto Y, Fukumitsu N, Ishikawa H, et al. A Critical Review of Radiation Therapy: From Particle Beam Therapy (Proton, Carbon, and BNCT) to Beyond. J Pers Med. 2021 Aug 23;11(8):825. 相關鏈接 |
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