晚期肺癌的治療中，耐藥是絕大多數(shù)人不愿提起卻又不得不面對(duì)的問題，畢竟一個(gè)治療方案就長期有效甚至直接“治愈”的“天選之子”是極少數(shù)，運(yùn)氣可遇而不可求，提升治療選擇中的判斷能力才是實(shí)實(shí)在在的。今天我們就結(jié)合大家平時(shí)在網(wǎng)上問到比較多的問題，看看耐藥時(shí)的三個(gè)核心問題：

大家在確診的時(shí)候，往往都會(huì)面對(duì)病理結(jié)果出來之后醫(yī)生告知是否要考慮做基因檢測(cè)：小細(xì)胞肺癌的初治中完全不需要做基因檢測(cè)；肺腺癌基本上沒什么懸念就做基因檢測(cè)了；而除了腺癌以外的非小細(xì)胞肺癌，包括鱗癌、大細(xì)胞癌等，則會(huì)猶豫一下是否做基因檢測(cè)。這三種情況的選擇核心其實(shí)就揭示了做基因檢測(cè)的目的——為了決定用不用靶向藥，用哪種靶向藥。

在這里，我們?nèi)恼露紩?huì)圍繞這個(gè)邏輯，目的決定手段，基因檢測(cè)中驅(qū)動(dòng)基因變異是判斷靶向藥使用的核心依據(jù)，部分驅(qū)動(dòng)基因、抑癌基因、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定性（MSI）等是用于判斷免疫治療的相關(guān)信息，不同場景之下，下一步治療中有哪些選擇，為了這些選擇的準(zhǔn)確率更高是目的，而基因檢測(cè)是達(dá)到目的的手段或者說行為。

因此，經(jīng)?？吹酱蠹覇栁摇坝袥]有必要做基因檢測(cè)”的時(shí)候，我都是反問“下一步打算干什么”——如果已經(jīng)選定治療方案，那就別做了，不如省點(diǎn)時(shí)間省點(diǎn)錢；如果為了看應(yīng)該選什么藥物，而選擇項(xiàng)目又在基因檢測(cè)的可覆蓋范圍，就應(yīng)該認(rèn)真做檢測(cè)。

在反復(fù)推敲之后，我覺得應(yīng)該加上“沒有成功的靶向治療盲試經(jīng)歷”才能算是準(zhǔn)確，畢竟有一部分幸運(yùn)的朋友在沒有查到驅(qū)動(dòng)基因陽性的情況下，盲試靶向藥有效好幾年，那么，推測(cè)事實(shí)上有驅(qū)動(dòng)基因陽性，就不在這類討論里了。

在耐藥之后，如果沒有選擇過免疫治療，接下來在面臨選擇的時(shí)候，明確進(jìn)展的可活檢病灶的“大范圍檢測(cè)”更適合一些，一方面寄希望于更多基因檢測(cè)的項(xiàng)目可能找到針對(duì)性靶向藥，另一方面也要考慮檢測(cè)基因數(shù)量較多才會(huì)有較準(zhǔn)的TMB結(jié)果，為免疫治療提供是否優(yōu)先選擇的依據(jù)。

當(dāng)然，如果治療方案已經(jīng)擬定更換化療方案/小分子抗血管藥聯(lián)合免疫，或者單獨(dú)使用免疫，那就不再對(duì)較貴的“大范圍檢測(cè)”有需求，畢竟檢測(cè)了也達(dá)不到“給下一步治療方案排個(gè)隊(duì)”的目的。

以上基因的選擇有兩個(gè)共同點(diǎn)：靶向治療有較為固定的順序；免疫治療在所有治療順序的“隊(duì)尾”（如果將來研究結(jié)果更新，這條可能作廢）。因此在耐藥之后面對(duì)基因檢測(cè)是否做的時(shí)候，先要有一個(gè)自己和醫(yī)生商量的過程，直接藥物“升級(jí)”（ALK的一代→二代→三代）或“換型”（MET的IB型→II型）用藥一個(gè)月之后可以評(píng)估，基因檢測(cè)一般需要半個(gè)月的時(shí)間，哪個(gè)會(huì)更優(yōu)先？

如果“盲換”失敗或者直接考慮先檢測(cè)，那么“小范圍檢測(cè)”就夠，畢竟根本不考慮免疫治療，還是在靶向藥的選擇上精準(zhǔn)掌控耐藥原因就行。

這里不建議做單基因的“專項(xiàng)檢測(cè)”，畢竟少數(shù)ALK、ROS1的繼發(fā)耐藥原因是旁路激活的MET擴(kuò)增或下游變異的BRAF突變、KRAS突變、PIK3CA突變；更不建議做只能查原有變異類型而沒有繼發(fā)錯(cuò)義類型的PCR，ALK、ROS1、MET原發(fā)變異很少會(huì)在耐藥時(shí)消失，只是新增了其他的腫瘤生長繁殖的“驅(qū)動(dòng)力”，要把這類基因變異“揪出來槍斃”是目的，檢測(cè)就是可能達(dá)成篩選的手段，選擇耐藥明確進(jìn)展的病灶進(jìn)行活檢、明確病理后“小范圍檢測(cè)”。

EGFR靶向藥并沒有直接的一代→二代→三代→四代的遞補(bǔ)關(guān)系，目前僅有一代耐藥之后60%左右可以直接三代獲益的信息，二代藥更多用在EGFR少見或罕見類型變異上，也可用于敏感型突變的一線治療，而三代藥耐藥后有多少可以用上四代藥取決于C797S出現(xiàn)的頻率。

這幾年大家可能在網(wǎng)上都或多或少見過奧希替尼耐藥原因研究中，5%~15%出現(xiàn)C797S，10%~15%出現(xiàn)MET擴(kuò)增，近一半是未知原因，近期研究結(jié)果傾向于C797S突變的頻率高于原公布數(shù)據(jù)。

一代/二代耐藥之后，先看目的：如果已經(jīng)選定嘗試三代藥，僅為報(bào)銷準(zhǔn)備，可以做T790M的“專項(xiàng)檢測(cè)”，僅為局部進(jìn)展（除了腦轉(zhuǎn)移）盡量用組織活檢，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展或全面進(jìn)展也可以用血液；如果選擇治療方式要等檢測(cè)結(jié)果再定，可以做“小范圍檢測(cè)”，這樣根據(jù)結(jié)果安排更換三代藥、聯(lián)合MET抑制、聯(lián)合化療等。

三代耐藥之后，由于原因多種多樣，不僅考慮基因問題，還有病理類型“轉(zhuǎn)小”，因此一定要做基因檢測(cè)，盡量用組織活檢，腦轉(zhuǎn)移無法活檢的情況下要注意小細(xì)胞肺癌的標(biāo)記物NSE、ProGRP是否異常升高，如果確認(rèn)沒有“轉(zhuǎn)小”，可以做“小范圍檢測(cè)”。

盡管目前有EGFR靶向治療耐藥后化療聯(lián)合免疫聯(lián)合貝伐珠單抗的研究，但是我仍不推薦選擇做“大范圍檢測(cè)”，甚至有組織也不需要做PD-L1的免疫表達(dá)：一方面本研究是否勝過原有靶向藥聯(lián)合化療尚且未知，只是含鉑化療很重要，另一方面免疫治療在ALK、ROS1、MET、EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性的腫瘤中再多的有利因素（如PD-L1高表達(dá)、TMB高等）也敵不過一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因陽性有害因素。

因此，如果不得不選擇化療聯(lián)合免疫聯(lián)合貝伐珠單抗，做“小范圍檢測(cè)”排除了新增可用靶向藥的驅(qū)動(dòng)基因就好了，何必多花錢呢。

另外，EGFR繼發(fā)耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增，在聯(lián)合用藥后的繼發(fā)耐藥，也需要進(jìn)展的組織活檢，排除轉(zhuǎn)小之后再考慮做“小范圍檢測(cè)”。

由于HER-2的19/20突變和HER-2擴(kuò)增在肺癌中屬于罕見類型，目前尚沒有肺癌HER-2靶向治療耐藥之后的系統(tǒng)研究，當(dāng)前如果是小分子靶向藥耐藥，可以考慮“小范圍檢測(cè)”或HER-2的“專項(xiàng)檢測(cè)”，僅為參加ADC藥物的臨床做參考，如果接下來準(zhǔn)備直接安排化療、化療聯(lián)合原靶向藥或化療聯(lián)合免疫就別再檢測(cè)了。

NTRK融合在肺癌中的發(fā)生率很低，但目前已經(jīng)有兩款已上市藥物和在臨床試驗(yàn)階段的下一代藥物，在靶向治療耐藥的時(shí)候如果接下來準(zhǔn)備直接安排化療、化療聯(lián)合原靶向藥或化療聯(lián)合免疫就別再檢測(cè)了，為報(bào)名臨床試驗(yàn)可以考慮“小范圍檢測(cè)”或臨床要求的NTRK“專項(xiàng)檢測(cè)”

KRAS突變、BRAF突變?cè)诜伟┲薪^不是罕見類型，但目前也僅有KRAS G12C和BRAF V600E突變的少數(shù)幾種靶向藥上市，在靶向治療耐藥之后的小范圍研究中，并沒有找到典型的可歸納的耐藥原因。因此，如果診治經(jīng)費(fèi)比較緊張，在耐藥之后直接考慮化療相關(guān)的問題，就不必再檢測(cè)了。

由于KRAS、BRAF兩個(gè)基因的變異屬于肺癌九大驅(qū)動(dòng)基因中僅有的不作為免疫治療的負(fù)面基因變異，經(jīng)常在靶向治療之前就做過免疫治療了，尤其是KRAS G12C當(dāng)前的已上市藥物Sotorasib的治療標(biāo)準(zhǔn)、正在臨床試驗(yàn)階段的多個(gè)靶向藥物的入組標(biāo)準(zhǔn)里都有用過化療和免疫的要求，因此靶向治療耐藥之后也不再考慮PD-L1、TMB等問題，直接進(jìn)入多線治療的嘗試階段。只有當(dāng)經(jīng)費(fèi)不成問題的時(shí)候，考慮“大范圍檢測(cè)”或許能夠碰上肺癌常見靶點(diǎn)之外的“意外收獲”。