基于AHOD1331三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA近日已經(jīng)批準(zhǔn)使用brentuximab vedotin (Adcetris，布倫妥昔單抗) +阿霉素、長春新堿、依托泊苷、潑尼松和環(huán)磷酰胺(av - pc)聯(lián)合治療既往未治療的2歲及以上高危經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患兒。該試驗(yàn)評估了該組合在該患者群體中的療效。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案（av – pc）相比，添加抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)到AV-PC顯著提高無事件生存(EFS)。這一最新適應(yīng)癥的獲批又為霍奇金淋巴瘤增添了希望。在此，我們將介紹目前在臨床實(shí)踐中使用的化療方法和最新臨床試驗(yàn)中顯示預(yù)后改善的新治療方法，以對cHL治療提供更全面的認(rèn)識。

霍奇金淋巴瘤(HL)是一種常見的血液惡性腫瘤，經(jīng)典HL (cHL)是HL中最常見的類型之一，被定義為B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，特征是腫瘤微環(huán)境中存在惡性霍奇金和里德-斯特恩伯格(HRS)細(xì)胞。它主要發(fā)生在15-30歲和55歲以上的人群中。HL患者的預(yù)后通常是良好的，大約80%的青壯年患者在接受最初的標(biāo)準(zhǔn)化療治療后治愈了該病。然而，10%-30%的患者最終發(fā)展為復(fù)發(fā)或難治性cHL (r/r cHL)疾病。r/r cHL患者，特別是60歲或以上的患者，預(yù)后較差。據(jù)報(bào)道，其3年無進(jìn)展生存率(PFS)為50%，總生存率(OS)為68%。因此，尋找新的藥物和治療方式對于提高r/r cHL患者的總治愈率、延長PFS和OS仍具有重要意義。

2.1成年患者

聯(lián)合治療(化療和放療)仍然是新診斷cHL患者的首選。對于年齡在18-60歲的I-II期患者，常規(guī)使用兩個(gè)周期的ABVD(阿霉素、博萊霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪)，隨后進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)評估。關(guān)于聯(lián)合治療的進(jìn)一步?jīng)Q定是基于PET/CT評估的淋巴瘤緩解狀態(tài)。升級的BEACOPP(博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪和強(qiáng)的松的升級劑量)方案也廣泛用于早期年輕成人作為附加治療。對于III-IV期患者，除了ABVD方案外，在某些情況下推薦升級的BEACOPP或布倫妥昔單抗維多汀(BV)聯(lián)合AVD(阿霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪)作為主要治療方案。然而，對于一小部分對一線治療反應(yīng)有限或復(fù)發(fā)的患者，預(yù)后明顯較差。因此，挽救治療、高劑量治療和自體干細(xì)胞移植(HDT-ASCT)在延長PFS和OS中起著關(guān)鍵作用。

2.2老年患者

60歲以上患者的cHL與較差的預(yù)后高度相關(guān)，因?yàn)檫@些患者由于共病和老年適應(yīng)度，通常療效較差，但毒性較大。老年患者的管理應(yīng)個(gè)體化，通常需要臨床判斷。的確，在旨在改善這組患者的OS和PFS時(shí)，選擇具有輕微毒性和適當(dāng)劑量的藥物仍然具有挑戰(zhàn)性。ACCRU作為一項(xiàng)多中心II期試驗(yàn)，報(bào)道了BV和nivolumab聯(lián)合作為老年患者的一線治療，46名患者中22人(48%)獲得了完全緩解，盡管80%的患者發(fā)生了3-5級不良事件。然而，對于患有r/r cHL的老年患者，對于建議的治療方案還沒有達(dá)成共識。

2.3兒童患者

兒童cHL患者的方案選擇不同于成人患者，兒童患者的治療高度基于風(fēng)險(xiǎn)分層。OEPA(長春新堿、乙泊苷、潑尼松和阿霉素)、AVPC(阿霉素、長春新堿、潑尼松和環(huán)磷酰胺)和abv - pc(阿霉素、博萊霉素、長春新堿、乙泊苷、環(huán)磷酰胺和潑尼松)方案通常用于未成年患者作為一線全身治療，但很少用于成人患者。相反，對于懷疑有r/r cHL的青少年，如果活檢部位呈陽性，可用的臨床試驗(yàn)是有利的。否則，需要再誘導(dǎo)治療以避免復(fù)發(fā)或延長PFS。根據(jù)患者的代謝情況，可選擇HDT-ASCT、放療和維持治療。當(dāng)維持治療后復(fù)發(fā)時(shí)考慮后續(xù)治療。

3.1 BV

Bv（brentuximab vedotin）是一種cd30導(dǎo)向的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)，它將一種抗腫瘤劑單甲基奧司他汀E (MMAE)與一種單克隆抗體連接，該單克隆抗體可將MMAE導(dǎo)向cd30陽性淋巴瘤細(xì)胞。2011年，美國食品和藥物管理局(FDA)根據(jù)BV在II期臨床試驗(yàn)中的良好療效，最初批準(zhǔn)BV用于ASCT或至少兩個(gè)化療系列失敗的患者，總有效率(ORR)為75%。目前，BV通常被用作cHL患者的挽救或asct后維持治療，近日又被FDA批準(zhǔn)用于2歲及以上高危經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患兒。值得注意的是，BV的嚴(yán)重不良事件可以忽略不計(jì)，因?yàn)榘l(fā)生率高達(dá)32%，其中最常見和最嚴(yán)重的是中性粒細(xì)胞減少癥。ECHELON-1研究的最新進(jìn)展表明，與標(biāo)準(zhǔn)ABVD方案相比，BV + AVD方案可顯著改善III/IV期cHL患者的5年P(guān)FS (82.2% vs. 75.3%， p = 0.0017)。另一項(xiàng)II期試驗(yàn)進(jìn)一步調(diào)查了BV-AVD治療非大塊型I/II期cHL患者的療效，在中位隨訪38個(gè)月(23個(gè)月)期間得出了良好的PFS(94%)和OS(97%)。

3.2免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)已廣泛用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括cHL?？筽d -1藥物已廣泛用于治療cHL。表達(dá)PD-L1和PD-L2的腫瘤細(xì)胞可以通過PD-1途徑逃脫成熟細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫監(jiān)視，這是導(dǎo)致cHL的最關(guān)鍵機(jī)制之一。Nivolumab和pembrolizumab都是完全人IgG4單克隆PD-1抗體，分別在2016年和2017年獲得FDA批準(zhǔn)，作為r/r cHL患者的治療選擇。迄今為止，尋找新型和高效的抗pd -1制劑仍然是全球面臨的主要挑戰(zhàn)。在中國，有幾種抗pd -1藥物已被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于2018 - 2022年r/r cHL的治療。

3.3放射免疫治療

由于BV和ICIs越來越多地用于cHL的一線或二線治療，這些藥物的療效可能不如hcst后維持治療有效。放射免疫治療是一種新的靶向治療方法，可降低放射敏感性患者造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。90y -巴利昔單抗/DOTA聯(lián)合BEAM方案(卡馬堿、依托泊苷、阿糖胞苷和美法蘭)作為維持治療，估計(jì)5年P(guān)FS和OS率分別為68%和95%。該方法的進(jìn)一步評估正在II期試驗(yàn)中進(jìn)行。

3.4 ADCs類藥物

ADC是一組連接小分子生物活性藥物與單克隆抗體的制劑。因此，抗體可以將生物活性藥物直接運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞。由于BV作為ADC在治療cHL方面取得了巨大的成功，針對其他關(guān)鍵受體的新型ADC正在臨床前和臨床研究中進(jìn)行研究。

CD25是白細(xì)胞介素-2 (IL-2)的受體，大量分布于血液腫瘤細(xì)胞和Treg細(xì)胞的表面。Camidanlumab tesirine是一種將抗cd25抗體偶聯(lián)到吡咯苯二氮卓二聚體上并通過破壞DNA結(jié)構(gòu)引起細(xì)胞死亡的新型藥物。一項(xiàng)I期研究評估了camidanlumab tesirine對無有效治療方法的r/r cHL患者的療效。中位緩解時(shí)間為7.2個(gè)月，ORR為71%。隨后的一項(xiàng)II期研究顯示，47例重度治療患者中，18例(38.3%)和20例(42.6%)分別達(dá)到CR和PR(76例)，表明camidanlumab tesirine是僅次于BV的有前途的ADC藥物。

CD123是白細(xì)胞介素3受體(IL3RA)的α亞基，在急性髓系白血病和cHL細(xì)胞中富集。il3ra定向ADC，如BAY-943，似乎可以有效抑制cHL的發(fā)展。BAY-943在HL細(xì)胞系和異種移植模型中表現(xiàn)出明顯的抗增殖作用，值得進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3.5 CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞免疫療法在廣泛的癌癥中得到了越來越多的研究。CAT-T細(xì)胞在細(xì)胞表面表達(dá)CARs，從而能夠識別和清除表達(dá)特定目標(biāo)抗原的細(xì)胞。靶向CD30抗原(CD30.CAR-T)的CAR-T治療可有效治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括cHL。CD30過繼轉(zhuǎn)移。在41例對上述藥物(包括BV和IPIs)產(chǎn)生耐藥的r/r cHL重度預(yù)處理患者中，采用氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的淋巴衰竭化療進(jìn)行CAR-T治療，ORR為72%，CR為59%，1年P(guān)FS為36%，OS為94%。雖然在CD30之后達(dá)到CR的個(gè)體。CAR-T可能再次復(fù)發(fā)，可能是由于CAR-T的持久性不夠，CD30的結(jié)合。CAR-T和ICIs可能提高它們的PFS，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3.6 潛在/未來的有效化療藥物和靶向藥物

標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的新組合方案也進(jìn)行了試驗(yàn)，試圖擴(kuò)大選擇的范圍和實(shí)現(xiàn)更高的預(yù)后。例如，吉西他濱和苯達(dá)莫司汀在不同的傳統(tǒng)方案中使用，而它們的并發(fā)組合首次在一項(xiàng)I/II期研究中被報(bào)道為重度預(yù)處理患者的晚期治療，顯示出良好的耐受性和有效的結(jié)果(ORR 69%;但具有潛在的高肺毒性風(fēng)險(xiǎn))。

新的化療藥物也正在臨床前和臨床研究中進(jìn)行研究。來那度胺是一種用于治療骨髓增生異常綜合征的免疫調(diào)節(jié)藥物，低劑量的來那度胺在ASCT失敗或不符合條件的r/r cHL患者中表現(xiàn)出一定的活性，64%的患者保持穩(wěn)定，11%達(dá)到PR。

一線治療采用化療和/或放療組成的分期適應(yīng)治療，治愈率約為 80%。二線治療主要包括強(qiáng)化挽救性化療，然后是高劑量化療（HDCT）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）?？贵w藥物偶聯(lián)物和免疫調(diào)節(jié)藥物等新方法在難治性和復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中顯示出令人印象深刻的結(jié)果，現(xiàn)在越來越多地在早期治療線中實(shí)施。我們期待更多關(guān)于cHL的臨床試驗(yàn)的成功，同時(shí)也憧憬研究者能在淋巴瘤領(lǐng)域能取得更令人振奮的突破。