什么是RAR

從RAR的名稱不難猜測，RAR（Response-Adaptive Randomization）指的是對新入組的患者進行隨機化的時候，其隨機概率依賴于前面已經(jīng)隨機化的患者的效果反應信息。

RAR是一種適應性臨床試驗設計，具體來說又包括多種類型，比如Play-the-Winner設計、Randomized Play-the-Winner設計、Optimal Adaptive Randomization設計、Bayesian Response-Adaptive Randomization設計等。

Play-the-Winner設計：如果前一個已經(jīng)隨機化的患者出現(xiàn)了陽性效果反應，則下一個入組的患者也入組到同樣的治療組（注：本文中的治療組包含通常意義上的試驗組和對照組，即所有組），直到出現(xiàn)陰性效果反應，則下一個患者入組至另外的治療組，并且接下來入組的患者也遵循同樣的規(guī)則，直到達到設定的樣本量為止。

很顯然，該設計沒有遵循隨機分組原則，因為下一個患者的分組完全取決于上一個患者的效果反應。如果在分組過程中已入組患者的效果反應被研究者獲知，那么其在入組患者的過程中可能會有選擇性地挑選患者，造成選擇性偏倚。

Randomized Play-the-Winner設計: Play-the-Winner設計的選擇性偏倚主要是由于下一個患者的分組完全取決于前一個患者的效果反應（即分配概率為100%），為了規(guī)避這個問題，很自然的一個辦法就是對下一個患者分組時采用不確定性的方法，以一個較大的概率分配至目標治療組。

Optimal Adaptive Randomization設計：這里“Optimal”體現(xiàn)在，隨機化要使得試驗統(tǒng)計量的方差最小，或者出現(xiàn)陰性效果反應的患者數(shù)最少，前者可以實現(xiàn)Power的“最優(yōu)”，而后者可以實現(xiàn)倫理上的“最優(yōu)”。具體操作時，基于已入組的所有患者的療效反應，在預期目標下，計算下一個患者的隨機分配概率。

Bayesian Response-Adaptive Randomization設計：前面幾種設計隨機分配概率取決于對治療組間效果孰優(yōu)孰劣的判斷，但這種判斷僅基于小樣本量下的效果估計，且忽略了效果估計值的變異大小（即方差），很可能不夠準確。如果僅僅依據(jù)不夠準確的效果估計就將分配概率差別開來顯然不夠合理。

在貝葉斯的方法下，組間效果優(yōu)劣的判斷借助于后驗分布來衡量，后驗分布充分體現(xiàn)了前期估計的變異性。在信息積累尚且不足時，組間的分配概率也比較相近，直到信息累積足夠充分時，組間分配概率才明顯區(qū)分開來。

為什么要進行RAR

采用RAR主要是為了實現(xiàn)某些特定的目的，比如：

(1) 統(tǒng)計學：最小化試驗檢驗統(tǒng)計量的方差，從而以更少的樣本量達到同樣的Power，降低成本，縮短試驗的時間，或者以同樣的樣本量獲得更高的Power。

(2) 倫理學：讓更多的患者被分配至效果更好的治療組中，盡可能讓更多參與試驗的患者獲益，尤其是對照組療法效果甚微，而患者得不到治療將發(fā)生嚴重后果的疾病。

(3) 試驗實施：患者參加臨床試驗被分配至較為有效的治療組的概率更大可以提高患者入組的積極性，從而試驗得以正常開展。

RAR存在的問題

(1) 首先，RAR在隨機時依賴以隨機化患者的效果反應，打破了經(jīng)典隨機化模式，傳統(tǒng)的分析方法不再適用，而需要更加復雜的分析方法，以避免增加假陽性率和引入偏倚。可用的方法如Randomization Test。

(2) 容易引入選擇偏倚。不管是患者還是研究者若知曉分組規(guī)則和已入組患者的效果信息，就會對后續(xù)分配組別產(chǎn)生傾向性的猜測，這種猜測可能導致不可預知的偏倚風險。

(3) 實施復雜。為了避免產(chǎn)生偏倚，很多信息需要保密，這無疑會導致實施流程的復雜化。

(4) 要求患者出現(xiàn)效果反應的時間要短，否則下一個患者分組要等待的時間會很長，導致此類設計無法開展。

(5) 對于RAR所要實現(xiàn)的目標：Power更高或接受無效治療的患者更少，有學者通過模擬發(fā)現(xiàn)，RAR設計在模擬條件下所能達到的程度比較有限。

(6) 可能無法均衡干擾因素。這可能是RAR方法最致命的缺陷（對于確證性臨床試驗而言）。臨床試驗之所以采用隨機化方法主要目的是為了均衡已知的和未知的干擾因素，從而將效果差異歸因于治療差異。RAR雖然也使用隨機化法，但其特殊的規(guī)則導致均衡干擾因素的作用在某些情形下會失效。

其理想情形是入組的患者是某一同質(zhì)總體的隨機抽樣。當這一前提不滿足時，例如某些干擾因素會隨著入組時間發(fā)生改變時，這些干擾因素可能無法達到均衡。下面舉一個例子。

假設試驗僅包含兩個ARM，且分為兩個階段入組。在第一階段，前來參加臨床試驗的患者男女比例是50% ：50%，第二階段比例為60% ：40%。試驗第一階段ARM 1和ARM 2的分配概率分別為50% ：50%，第二階段發(fā)現(xiàn)ARM 1效果更好，因此分配概率變?yōu)?0% ：20%。兩階段各入組100人。

那么，試驗第一階段入組情況為：

第一階段入組100人的話，以上各有25人，各組男女比例均為1:1，性別因素均衡。

試驗第二階段入組情況為：

各組男女比例均為 3:2，性別因素均衡。

然而從試驗整體來看：

ARM 1 男女比例為 73:57=1.28，而ARM 2比例為 37:33=1.12，性別因素不再均衡！

對于多中心的臨床試驗，尤其是國際多中心的臨床試驗，試驗的啟動是逐步進行的，往往某些研究中心（或國家）先入組，某些后入組。不同的研究中心往往存在入組患者某些特征不一致，比如國內(nèi)外的患者就存在明顯的種族差異。即便是單中心開展的臨床試驗，患者的某些特征也可能存在季節(jié)差異。

臨床試驗的入組，通常是連續(xù)式入組，而連續(xù)式入組并不是隨機抽樣，自然不能滿足RAR的前提條件。可以想象，采用RAR設計產(chǎn)生不均衡的可能性還是較高的。

對于已知的或者發(fā)現(xiàn)的不均衡因素我們可以通過模型來做校正，但是未知的因素卻無能為力，我們既不知道干擾因素存不存在，更不清楚試驗結果發(fā)生了什么樣的偏倚，因此試驗結論的不確定性增大。

基于RAR的缺點，監(jiān)管部門對RAR用于確證性臨床試驗的態(tài)度目前較為謹慎。

試驗設計時隨機化方法的選擇不僅要考慮試驗計劃納入的人數(shù)，還要考慮藥物獲批后可能獲益的人群規(guī)模。盡管以上談了很多RAR的缺點，但對于罕見病，本身患者人群規(guī)模就很小，可能一個臨床試驗所要納入的患者就幾乎涵蓋了當下所有患者，在這種情況下，盡可能多的讓參與試驗的患者接受有效的治療更加符合倫理性，也更方便試驗的開展。