2021年《麻省理工科技評論》“全球十大突破性技術(shù)”名單之首即為mRNA疫苗。BioNTech聯(lián)合創(chuàng)始人Ugur Sahin夫婦曾表示：“mRNA癌癥疫苗的上市可能要等到2030年左右。”mRNA新冠疫苗已經(jīng)證明了通過將遺傳基因編碼輸送至人體，能夠讓細胞產(chǎn)生抗體，從而激活人體的免疫反應(yīng)。那么，同樣的原理也應(yīng)該能夠在對抗腫瘤方面被驗證，通過接種癌癥疫苗，人體將能夠啟動免疫系統(tǒng)，從而攻擊腫瘤細胞。

對抗惡性腫瘤最強大的武器是人體免疫系統(tǒng)。然而，癌癥通常會“欺騙”我們的免疫系統(tǒng)，但適當(dāng)?shù)闹委熆梢浴?strong>武裝/喚醒”我們的免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤。癌癥疫苗接種的目的便是激活宿主免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向癌細胞，從而摧毀腫瘤細胞。在mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域，BioNTech正在研發(fā)針對直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥的mRNA療法。Moderna則聯(lián)手Merck開發(fā)并銷售一種個性化精準(zhǔn)治療癌癥疫苗。這種疫苗基于Moderna的mRNA技術(shù)，并與默沙東的明星腫瘤療法 Keytruda（K藥）聯(lián)用，治療高危黑色素瘤患者。

Merck與Moderna自2016年建立“戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系”后，一直在共同進行癌癥治療試驗。2022年10月12日，Merck與Moderna簽訂2.5億美元合作協(xié)議，對個性化癌癥疫苗（Personalized Cancer Vaccine，PCV）mRNA-4157/V940進行聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化。12月13日，Moderna官網(wǎng)發(fā)布公告：個體化癌癥疫苗mRNA-4157/V940與PD-1抑制劑Keytruda的組合療法，在臨床2b期試驗當(dāng)中顯示，與Keytruda單藥治療相比，可以顯著降低III、IV期黑色素瘤患者在腫瘤完全切除后的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達44%！

圖1 Moderna官網(wǎng)公告（圖源：Moderna官網(wǎng)）

mRNA-4157/V940癌癥疫苗包含編碼34種新抗原的單一合成mRNA分子，這些新抗原是根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征通過演算法所設(shè)計而成。當(dāng)將此癌癥疫苗注射入體內(nèi)時，這些RNA所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質(zhì)，并通過體內(nèi)的抗原呈遞，刺激產(chǎn)生T細胞抗腫瘤反應(yīng)。自獲得腫瘤樣本至對病患進行治療，約需花費45天的時間。在該療法中，每三周注射九劑mRNA-4157/V940疫苗，每三周注射一療程Keytruda。

圖2 癌癥疫苗的作用過程（圖源：生物探索編輯團隊&[1]）

公布的KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201試驗，是一項開放標(biāo)簽的臨床2b期試驗，共有157位患者入組。數(shù)據(jù)分析顯示，與Keytruda單藥治療相比，癌癥疫苗與Keytruda在III、IV期黑色素瘤患者進行腫瘤完全切除后，可在統(tǒng)計上顯著并具臨床意義地改善試驗主要終點--無復(fù)發(fā)生存期。此組合療法可降低患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達44%（HR：0.56，95% CI：0.31-1.08，單側(cè)P值=0.0266）。安全性方面也與過去試驗一致，在組合療法與Keytruda單藥治療組中所見產(chǎn)生嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)比率分別為14.4%與10%。

如果該療法獲得批準(zhǔn)，費用可能會非常昂貴。正在試驗的類似癌癥疫苗每針成本約為10萬美元（69.6萬人民幣）。Moderna稱：“這種疫苗與新冠mRNA疫苗使用了相同的技術(shù)，因此其安全性已經(jīng)經(jīng)過一定程度的驗證。此項臨床結(jié)果是mRNA疫苗應(yīng)用的巨大進步，將開啟mRNA疫苗治療癌癥的新范式。我們計劃于明年啟動在黑色素瘤患者的臨床3期試驗，并將此療法擴展應(yīng)用至其他腫瘤類型。”

起初，癌癥疫苗并不成功，在看到高度的不良反應(yīng)和低療效后，人們對這項技術(shù)的熱情和興趣下降。然而，隨著測序技術(shù)、創(chuàng)新的輸送系統(tǒng)、生物信息數(shù)據(jù)處理技術(shù)和疫苗佐劑的發(fā)展，癌癥疫苗有越來越突出的機會深入到市場中。2021年，癌癥疫苗的市場規(guī)模估計為107.2億美元，2022年已達到164.7億美元。癌癥疫苗已開始形成一個獨立的產(chǎn)業(yè)分支。目前，癌癥疫苗的研發(fā)主要有五種平臺：新生抗原平臺、溶瘤病毒平臺、腫瘤相關(guān)抗原平臺、抗原精華平臺和全細胞平臺。

圖3 5大癌癥疫苗平臺（圖源：生物探索編輯團隊&[2]）

Moderna所應(yīng)用的便是癌癥疫苗新生抗原平臺。新生抗原是基于特定類別抗原的疫苗，包括整合到基因組中的腫瘤病毒產(chǎn)生的抗原和突變蛋白產(chǎn)生的抗原。這些抗原僅在癌細胞中大量表達，具有高免疫原性和腫瘤異質(zhì)性。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)數(shù)量的新生抗原，它們是腫瘤細胞所特有的，不受免疫耐受機制的影響。

圖4 新生抗原簡介（圖源：生物探索編輯團隊&[2]）

目前還沒有批準(zhǔn)的新生抗原癌癥疫苗。根據(jù)ClinicalTrials.gov的搜索結(jié)果，有190個在研新生抗原，但是沒有一個進入三期臨床（不考慮HPV-疫苗）。與2021年第三季度的搜索結(jié)果相比，2022年多了30項新生抗原研究，這表明市場對癌癥疫苗平臺的興趣有了巨大的增長。

圖5 全球新生抗原研發(fā)公司現(xiàn)狀（圖源：生物探索編輯團隊&[2]）

新生抗原療法的研究起步相對較晚，仍處于實驗室階段。Genocea Biosciences GEN-009疫苗試驗（NCT03633110）目前正在進行I期/IIa期臨床試驗。NCT03633110的目的是評估GEN-009個體化疫苗用于治療實體瘤患者的安全性、耐受性、免疫原性和抗腫瘤活性。目前已經(jīng)接種了40劑疫苗，沒有發(fā)生劑量限制性毒性，接種過疫苗的患者沒有復(fù)發(fā)。GEN-009的預(yù)計完成日期為2022年12月，是當(dāng)前個性化新生抗原療效最佳的癌癥疫苗。

BioNTech和Moderna是開發(fā)基于新生抗原癌癥疫苗的領(lǐng)導(dǎo)者。BioNTech有六種癌癥疫苗正在開發(fā)中，均共享新生抗原（FixVac平臺），且與Genentech共同擁有兩種基于個體化方法（iNeST平臺）；Achilles Therapeutics開發(fā)針對克隆新生抗原的精確T細胞療法。目前，該公司有兩項處于I/IIa期臨床試驗的疫苗：用于治療晚期非小細胞肺癌的Chiron和用于治療黑色素瘤的Thetis，評估新抗原反應(yīng)性T細胞的安全性和臨床活性；Transgene完成了個體化新抗原疫苗TG4050在卵巢癌和頭頸癌中的I期臨床試驗研究。這種癌癥疫苗基于Transgene的myvac?平臺，并由先進的人工智能功能提供支持；Granite和Slate是由Gritstone Oncology開發(fā)的兩種癌癥疫苗。這兩種藥物目前都處于I/IIa期臨床試驗階段，用于治療不同類型的實體腫瘤。

圖6 正在研發(fā)的新生抗原癌癥疫苗（圖源：Deep-pharma）

新生抗原疫苗開發(fā)的第一個階段頗為復(fù)雜和耗時。即使基因組和轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)正在積極發(fā)展，但數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)處理仍然極具挑戰(zhàn)。因此，它將同時面臨新生抗原平臺的復(fù)雜性與測序成本、速度、數(shù)據(jù)存儲和分析等問題。然而，隨著數(shù)字化、人工智能、機器人和數(shù)據(jù)存儲技術(shù)的廣泛引入，這些問題即使不能完全解決，至少也會部分緩解。

圖7 新抗原癌癥疫苗開發(fā)的分步方案（圖源：生物探索編輯團隊&[2]）

Merck與Moderna的mRNA-4157/V940與PD-1抑制劑Keytruda的組合療法具有較好的發(fā)展前景。針對腫瘤細胞免疫逃逸問題開發(fā)出了PD-1抑制劑，其能夠激活T細胞活性、誘導(dǎo)免疫原性因子的分泌。這就解決了新生抗原疫苗難以激活T細胞免疫反應(yīng)的問題。因此，兩者的聯(lián)合使用將成為新生抗原疫苗應(yīng)用的新策略。樹突狀細胞疫苗與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，在治療實體瘤和血液瘤方面均表現(xiàn)出了明顯的臨床優(yōu)勢。