近幾年，隨著醫(yī)保的推進(jìn)，以抗PD-1抗體為代表的免疫治療藥物已經(jīng)不再“高不可攀”，而是真正“飛入尋常百姓家”，成為普通人都能負(fù)擔(dān)得起的創(chuàng)新治療選擇。

目前，免疫治療藥物已獲批用于多種腫瘤疾病的治療，并且隨著與手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)手段聯(lián)合治療的探索不斷深入，腫瘤免疫治療的應(yīng)用邊界不斷被拓寬，讓更多患者有望獲得更好的治療效果。

然而，免疫治療因其作用機(jī)制的特殊性（免疫治療通過激活自身免疫功能攻擊腫瘤細(xì)胞，而非如傳統(tǒng)治療通過藥物直接殺滅腫瘤細(xì)胞），在起效速度上因人而異，不少患者和家屬常常感到很焦慮，迫切地想要了解“PD-1究竟用多久能起效？”、“如果起效了，還需要用多久？”、“如果無效，是不是就不能再用免疫藥物了？”等問題。

咚咚之前也給大家分享過國際上關(guān)于這些問題的一些小樣本研究，而在最近結(jié)束的2022中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）年會(huì)上，由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭發(fā)布了基于替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌RATIONALE 304研究的腫瘤緩解特征探索性分析，讓以上問題有了更詳實(shí)的數(shù)據(jù)解答。

今天，我們就和大家一起仔細(xì)分析一下這些臨床數(shù)據(jù)，希望能給患者和家屬一些啟示。

用PD-1之后大概多久起效？

答：免疫聯(lián)合化療方案的平均起效時(shí)間約2個(gè)月，此項(xiàng)研究顯示免疫治療起效的患者中，大約一半的患者是用藥兩次就起效的，還有一半是在后續(xù)的治療中起效的，用藥4次以上，起效的比例翻番。堅(jiān)持治療，耐心觀察，至少打滿4次以上，讓子彈飛一會(huì)，可能就有驚喜。

這就好像吃饅頭，有些人吃1個(gè)就飽了，有些人要吃到4個(gè)才飽，但如果吃到第2個(gè)就放棄了，那可能就功虧一簣，始終吃不飽了。

先來說說什么是起效。

藥物起效，最樸素的理解就是“腫瘤縮小了，患者狀態(tài)變好了，以前只能臥床，現(xiàn)在可以樓下遛彎了”。不過，在臨床上，所謂“起效”更多的是指“客觀緩解”，就是“腫瘤縮小至少30%”，達(dá)不到30%就不能稱之為“起效”。

不同的PD-1藥物在不同的癌癥類型中，起效比例不盡相同，以晚期非小細(xì)胞肺癌為例，不同PD-1藥物聯(lián)合化療在鱗癌和腺癌中的起效比例范圍為45-75%和48-60%，我們今天的主角替雷利珠單抗的起效比例分別為75%和57%，絕對屬于優(yōu)秀水平了。

那么，用了PD-1多久能起效呢？也就是說，需要多久才能看到“腫瘤縮小30%”？

為了科學(xué)地回答這個(gè)問題，臨床醫(yī)生仔細(xì)分析了RATIONALE 304的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這個(gè)臨床試驗(yàn)有223位非鱗癌患者使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療的治療方案，其中128位患者起效，起效比例高達(dá)57.4%，而化療組只有36.9%。在這128位起效的患者中：

● 65位患者（50.8%）用藥2次之后評估起效；

● 40位患者（31.3%）用藥4次之后評估起效；

● 23位患者（18%）用藥4次以上之后評估起效。

也就是說，患者使用免疫治療2次后評估療效，近一半潛在有效的患者“尚未看到療效”；而用藥4次后再評估，就能有超80%有效患者“看到療效”。因此，提示大家免疫治療暫時(shí)沒看到療效也先別放棄，堅(jiān)持用藥4周期后再評估是否起效，相對比較科學(xué)，以免前功盡棄。

PD-1起效了，還要用多久？

答：研究顯示至少再使用5次，有條件的話，指南建議可以繼續(xù)使用至1-2年。分析顯示，75%起效患者（即上文所述，腫瘤縮小至少30%）繼續(xù)用藥后腫瘤還會(huì)持續(xù)縮小，且從首次起效到腫瘤縮小達(dá)到最大程度的中位時(shí)間是3.6個(gè)月（約5個(gè)周期治療）。腫瘤縮小越多，無進(jìn)展生存期越長，因此要盡量追求達(dá)到最大程度的腫瘤縮?。ㄉ疃染徑猓?/span>

在RATIONALE 304的臨床試驗(yàn)中，臨床專家對這128位使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療起效的患者，進(jìn)行了更精準(zhǔn)的分析，探索每位患者從開始起效到療效達(dá)到最大所需的時(shí)間和動(dòng)態(tài)，具體結(jié)論如下：

● 75%的起效患者起效后持續(xù)用藥，腫瘤還會(huì)持續(xù)縮小，有一半的患者縮瘤比例超過15%；

● 從“首次起效”到“腫瘤縮小程度達(dá)到最大”，需要持續(xù)治療的中位時(shí)間是3.6個(gè)月（治療5個(gè)周期）。

同樣值得關(guān)注的是，臨床專家還對縮瘤程度與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小程度越大，患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）越長，具體來說：腫瘤縮小30-50%，mPFS 為9個(gè)月；腫瘤縮小50-70%，mPFS達(dá)到11.5個(gè)月；腫瘤縮小70-100%，mPFS尚未達(dá)到（“尚未達(dá)到”也就意味著，大部分人仍尚未進(jìn)展，mPFS一直在被延長）。

在這個(gè)研究中，使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案治療達(dá)到緩解的患者中，55%的患者達(dá)到了縮瘤超過50%的深度緩解，意味著這些患者疾病無進(jìn)展的時(shí)間可長達(dá)一年以上。

其實(shí)，關(guān)于PD-1起效后使用多久的問題（停藥問題），我們之前多次做過報(bào)道，基本結(jié)論是：一旦PD-1起效，在療效持續(xù)保持的情況下至少要用滿1-2年，根據(jù)病情結(jié)果決定后續(xù)用藥。

因此，我們建議，免疫治療至少堅(jiān)持到達(dá)到最深度的緩解，然后根據(jù)條件，繼續(xù)堅(jiān)持一段時(shí)間的治療。具體參考：

• PD-1起效后能不能提前停藥？權(quán)威臨床結(jié)果來了！答案超乎想象
• PD-1用滿2年能停藥嗎？用滿2年的患者怎么樣了？答案無限接近治愈

如果PD-1治療出現(xiàn)進(jìn)展了，就不能繼續(xù)用PD-1了嗎？

答：根據(jù)患者情況，如果患者癥狀和腫瘤標(biāo)志物不惡化、身體狀態(tài)沒有變差、無重要臟器進(jìn)展，主治醫(yī)生同意可以考慮繼續(xù)用。

跟傳統(tǒng)的化療或者靶向治療不同，PD-1這類免疫治療藥物有一些特殊的反應(yīng)特征。在III期臨床試驗(yàn)和藥物說明書中均有說明，針對特定人群，在初次影像評估疑似進(jìn)展后，可以考慮繼續(xù)接受免疫治療，要求患者：無臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的快速惡化（如腫瘤標(biāo)志物等）；無因疾病進(jìn)展導(dǎo)致的ECOG評分下降；無壓迫重要臟器的快速進(jìn)展或腫瘤增大（如脊髓壓迫）。

具體的醫(yī)療決策需要和主治醫(yī)生溝通，患者及家屬不要盲目自行決策，以免耽誤治療時(shí)機(jī)，延誤病情。

替雷利珠單抗作為PD-1領(lǐng)域的國藥之光，上市以來已經(jīng)給我們帶來了很多驚喜，也是目前中國獲批以及醫(yī)保覆蓋適應(yīng)癥最多的抗PD-1抗體藥物，這次的研究分析又讓我們對免疫治療的特殊機(jī)制有了更加深入的了解，有助于進(jìn)一步優(yōu)化抗腫瘤治療效果。

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