17 款四代靶向藥，全面攻堅(jiān) EGFR 耐藥

生物_醫(yī)藥_科研 2023-03-03 發(fā)布于浙江

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表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是肺癌治療的里程碑式事件，目前已有三代 EGFR-TKIs 獲批上市，顯著提升了肺癌患者的生存期和生活質(zhì)量，最高達(dá) 33.5 個(gè)月。

耐藥是腫瘤治療永恒的難題，針對(duì)三代藥物耐藥問(wèn)題，第四代靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，目前共有 17 種第四代 EGFR 靶向藥在研，部分藥物已經(jīng)進(jìn)入人體試驗(yàn)階段，相信在不久的將來(lái)終將上市。

1、BBT-176

BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司開(kāi)發(fā)的針對(duì)包括 C797S 在內(nèi)的三重突變（Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S）的四代靶向藥。

臨床前研究顯示 BBT-176 具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，特別是在動(dòng)物模型中顯示出明顯的腦轉(zhuǎn)移療效。目前正在開(kāi)展 I/II 期臨床實(shí)驗(yàn)（NCT04820023）以觀察 BBT-176 的安全性、耐受性和療效。

2、BI-4020

BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研發(fā)。臨床前研究顯示 BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突變，并在含順式三突變 Del19/T790M/C797S 的小鼠異體移植模型中顯示出良好的藥效。

3、BLU-945

BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研發(fā)的專門針對(duì) EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突變的四代靶向藥。臨床前研究顯示 BLU-945 對(duì)三重突變的癌細(xì)胞的殺傷力比已上市的第一代和第三代靶向藥都要強(qiáng) 1000~2000 倍；動(dòng)物試驗(yàn)中 BLU-945 單藥或聯(lián)合奧希替尼治療，可使小鼠體內(nèi)的腫瘤迅速縮小，直至完全消失。

BLU-945 是目前進(jìn)展最快的四代 EGFR-TKIs 之一，I/II 期 SYMPHONY 研究共納入 33 例 EGFR 突變的 NSCLC 患者，BLU-945 治療后腫瘤明顯縮小，1 例患者達(dá)到部分緩解（PR），安全耐受性良好。同時(shí) ctDNA 結(jié)果顯示腫瘤突變 T790M 和 C797S 含量明顯降低，3 例達(dá)到清除的標(biāo)準(zhǔn)。

4、BLU-701

BLU-701 也由 Blueprint Medicines 公司研發(fā)，和 BLU-945 互為補(bǔ)充，對(duì) BLU-945 抑制活性不強(qiáng)的單突變及雙突變 EGFR 具有較強(qiáng)活性。特別是在臨床前研究顯示出顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透能力。目前正在開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)（NCT05153408）。

5、BPI-361175

BPI-361175 由貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)，主要治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關(guān)突變的晚期 NSCLC 等實(shí)體瘤。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-361175 能有效抑制攜帶 EGFR C797S 突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多個(gè)攜帶 EGFR 相關(guān)突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。目前也正在開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)。

6、CH7233163

CH7233163 是由羅氏公司（Roche）旗下中外制藥（CHUGAI）研發(fā)的針對(duì) EGFR Del19/T790M/C797S 三重突變的四代靶向藥。與奧希替尼不同的是，CH7233163 以非共價(jià)鍵結(jié)合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突變的干擾。

臨床前研究顯示 CH7233163 在 EGFR Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 和 Del19 突變的小鼠上均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。

7、DAJH-1050766

DAJH-1050766 是由成都地奧九泓藥業(yè)研發(fā)的一款國(guó)研四代靶向藥，結(jié)構(gòu)上同二代 ALK 抑制劑布加替尼和四代 EGFR 抑制劑 BPI-361175 的結(jié)構(gòu)具有一定的相似性，可用于治療 EGFR/ALK 雙突變的患者。

目前正在開(kāi)展 DAJH-1050766 片在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及有效性的劑量遞增、開(kāi)放的 I/II 期臨床研究。

8、ES-072

ES-072 由浙江博生醫(yī)藥自主研發(fā)，治療靶點(diǎn)為 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 突變。

臨床前研究表明 ES-072 不僅能克服使用第一代 EGFR 抑制劑后產(chǎn)生的 T790M 耐藥突變，而且對(duì)服用第三代 EGFR 抑制劑奧希替尼后產(chǎn)生 C797S 突變也有治療效果。目前正在開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)。

9、EAI045

EAI045 是第一個(gè)針對(duì) EGFR T790M 和 C797S 突變的四代靶向藥。臨床前研究顯示，EAI045 聯(lián)合西妥昔單抗不僅對(duì) L858R/T790M 突變患者有效，而且對(duì) L858R/T790M/C797S 三重突變耐藥患者也有效。

10、H002

H002 由紅云生物自主研發(fā)的國(guó)研藥物。臨床前研究顯示 H002 對(duì)具有 EGFR Del19 或 L858R/T790M/C797S 突變的多類腫瘤均有顯著抑制效果。目前正在開(kāi)展 I/IIa 期臨床研究。

11、JBJ-04-125-02

JBJ-04-125-02 是在 EAI045 基礎(chǔ)上優(yōu)化篩選得到的高藥、低毒的小分子變構(gòu)抑制劑，抑制活性更強(qiáng)。JBJ-04-125-02 克服了 EAI045 須聯(lián)用西妥昔單抗治療的問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了單獨(dú)使用，同時(shí)增強(qiáng)了 C797S 基因突變的抑制能力。

臨床前研究表明，JBJ-04-125-02 單藥顯示較好的腫瘤抑制效果。與 EAI045 聯(lián)合西妥昔單抗相比，JBJ-04-125-02 聯(lián)合奧希替尼抗腫瘤活性更強(qiáng)，在多種小鼠模型中均能更有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

12、JBJ-09-063

JBJ-09-063 又是在 JBJ-04-125-02 的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造的更有效的 EGFR 變構(gòu)抑制劑。

臨床前研究表明，相比于 JBJ-04-125-02 和奧希替尼，JBJ-09-063 對(duì) EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S 的抑制作用更強(qiáng)，且不受 C797S 突變的影響。

13、JNJ-61186372（JNJ-372）

JNJ-61186372（JNJ-372）是美國(guó) Janssen 公司與丹麥 Genmab 公司合作研發(fā)的一款靶向 EGFR 和 cMet 的雙特異性抗體。

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，JNJ-372 的腫瘤殺傷和抑制效果優(yōu)于西妥昔單抗和厄洛替尼，而且 JNJ-372 聯(lián)合奧希替尼有增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。

I 期臨床研究（NCT02609776）納入了 108 例經(jīng)治 EGFR 突變（包括敏感突變、20ins 及其他罕見(jiàn)突變）晚期 NSCLC 患者，結(jié)果顯示，JNJ-372 的總有效率高達(dá) 30%，對(duì)各種 EGFR 亞型均有效。

基于此，2020 年 3 月，JNJ-6372 獲得美國(guó) FDA 授予突破療法資格，用于治療具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子 20 插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

14、QLH11811

QLH11811 由齊魯制藥研發(fā)，對(duì)因 EGFR C797S 突變而導(dǎo)致奧希替尼耐藥的 NSCLC 具有活性。

臨床前研究顯示，QLH11811 在野生型 EGFR、激活突變 ex19del 以及多種組合型耐藥突變中的活性均優(yōu)于奧希替尼，并且針對(duì) L858R/C797S 組合突變活性最高，在 7 種耐奧希替尼 PDO 模型顯示了良好的抑制活性。

15、TQB3804

TQB3804 是由正大天晴研發(fā)的第四代 EGFR 抑制劑，不僅能克服三代藥物耐藥后產(chǎn)生的兩大類常見(jiàn)三重突變（Del19/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），更能抑制 EGFR 野生突變和前二代靶向藥物引發(fā)的 T790M 突變。

臨床前研究顯示，TQB3804 對(duì) d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的二重及三重突變均有較強(qiáng)的抑制能力。在 19del/T790M/C797S 的不同動(dòng)物模型中也能較好地延緩腫瘤的增長(zhǎng)。目前正在開(kāi)展 I 期臨床研究（NCT04128085）。

16、U3-1402

U3-1402 由日本第一三共株式會(huì)社研發(fā)的靶向 HER3 的抗體偶聯(lián)類藥物（ADC），主要由作用于 HER3 抗體 Patritumab 和細(xì)胞毒藥物 DX-8951（依喜替康）組成。I 期臨床研究納入 30 名 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者。

結(jié)果顯示，U3-1402 總體疾病控制率超過(guò) 95%，特別是對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率達(dá)到 85.7%。U3-1402 對(duì) EGFR-TKIs 不同耐藥機(jī)制的患者都有效，如 EGFR C797S 突變、MET 擴(kuò)增、HER2 突變、BRAF 和 PIK3CA 突變。

17、WJ13404

WJ13404 由蘇州君境生物研發(fā)，臨床前研究顯示該藥對(duì)包括 EGFR Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S 在內(nèi)的對(duì)第三代 EGFR 抑制劑不敏感的獲得性 EGFR 變異都有很好的抑制活性，同時(shí)對(duì)野生型 EGFR 具有高度選擇性。

作者：黃玉庭；策劃：景勝杰

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