|
內(nèi)容來源：愛醫(yī)時(shí)空 近日，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高樹庚教授團(tuán)隊(duì)開展的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期前瞻性、單臂臨床研究（ChiCTR2000033588）結(jié)果在線發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology（IF：20.131）[1]。研究結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療NSCLC的主要病理緩解率（MPR）為57%，病理完全緩解率（pCR）為23%，且安全性可控；本研究是全球首個(gè)報(bào)道抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物的去化療方案在可切除NSCLC新輔助治療中的應(yīng)用，這可能為NSCLC新輔助治療提供新的治療選擇。
對(duì)于可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），手術(shù)一直被認(rèn)為是最有效的治療手段。然而術(shù)后仍有30%~77%的患者復(fù)發(fā)，長期生存率很低[2]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的突破性進(jìn)展徹底改變了其治療模式，將晚期NSCLC的系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)向可切除NSCLC的術(shù)前新輔助治療[3-4]。CheckMate 816研究也表明，與化療相比，新輔助免疫聯(lián)合化療能夠有效提高可切除NSCLC患者的pCR率，并顯著延長無事件生存期（EFS）[5]。然而，對(duì)于新輔助治療最佳的治療策略，特別是對(duì)于不能耐受或拒絕化療的患者，尚未可知。 臨床前和臨床研究表明，抗血管生成治療和免疫療法的結(jié)合可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果[6]?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼在晚期NSCLC中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤作用和可接受的毒性[7-8]。然而，這種組合在NSCLC新輔助治療中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在可切除NSCLC患者新輔助治療中的療效與安全性。 研究設(shè)計(jì) 這是一項(xiàng)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開展的前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)（圖1）。納入經(jīng)組織學(xué)證實(shí)可切除ⅡA-ⅢB期（ⅢB期僅限T3N2M0）的18歲至70歲NSCLC患者；ECOG PS評(píng)分為0或1，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。主要終點(diǎn)是療效分析集（EAS）中的MPR率（定義為MPR患者的比例）；次要終點(diǎn)包括pCR率、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無病生存期（DFS）、無事件生存期（EFS）和安全性；還探討了影像學(xué)、組織和血液生物標(biāo)志物與療效之間的相關(guān)性。
圖1 研究設(shè)計(jì) 研究結(jié)果 自2020年11月9日至2022年2月16日共有91例患者進(jìn)行篩選，最終納入78例患者。78例患者中，40例（51%）為Ⅲ期患者，其中11例（14%）為可切除的ⅢB期。鱗癌59例（76%），N2淋巴結(jié)受累27例（35%）。共有65例（83%）行手術(shù)切除，其中37例（57%）行胸腔鏡手術(shù)（VATS），另有3例（5%）患者在VATS術(shù)中轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)。65例患者（100%）均達(dá)到R0手術(shù)切除。7例（11%）患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥，其中肺炎3例（5%）。 新輔助治療后，65例達(dá)到R0手術(shù)切除的患者中，2例（3%）達(dá)到CR，32例（49%）PR，ORR為52%（95% CI 40%~65%）。在65例手術(shù)切除患者中，37例（57%，95 %CI 44%~69%）達(dá)到MPR，其中3例（25%，95%CI 5%~57%）為肺腺癌，34例（64%，95% CI 50%~77%）為鱗狀細(xì)胞NSCLC；15例患者（23%，95% CI 14%~35%）達(dá)到pCR，均為鱗癌（圖2）。在78例入組患者的全分析集（FAS）中，37例（47%，95% CI 36%~59%）患者達(dá)到MPR，15例（19%，95% CI 11%~30%）達(dá)到pCR。  圖2 新輔助治療后手術(shù)切除患者病理緩解的瀑布圖 78例入組的患者中，61例（78%）術(shù)前行PET-CT評(píng)估。SUVmax下降與病理緩解（R=0.619，P<0.0001）之間存在顯著相關(guān)性。根據(jù)ROC曲線，SUVmax下降率為-32%，預(yù)測(cè)MPR的敏感度（93%）和特異度（91%）最高。（圖3）   圖3 SUVmax下降與病理緩解的相關(guān)性 接受手術(shù)切除的患者中，與SD/PD和沒有達(dá)到MPR的患者相比，影像學(xué)CR/PR（P=0.05）和達(dá)到MPR（P=0.0088）的患者在治療前PD-L1表達(dá)水平總體上較高，而治療后的腫瘤PD-L1表達(dá)（P > 0.05）沒有顯著差異。（圖4）  圖4 PD - L1表達(dá)水平與新輔助治療的反應(yīng) 對(duì)65例接受手術(shù)治療的患者進(jìn)行二代測(cè)序，KRAS（50%）、TP53（25%）和ARID1B（17%）是肺腺癌中最常見的突變基因；在鱗狀細(xì)胞癌中，Tp53（85%）和Lrp1B（47%）最常見（圖5）。與低腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的患者相比，高TMB患者具有更好的MPR和pCR傾向性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1691和P=0.3847）。  圖5 二代測(cè)序分析 研究比較了不同時(shí)間點(diǎn)的ctDNA濃度和ctDNA動(dòng)態(tài)變化（圖6）。隨著新輔助治療的進(jìn)行，未達(dá)到pCR/MPR的患者術(shù)前ctDNA濃度高于達(dá)到pCR/MPP的患者；就ctDNA動(dòng)態(tài)變化而言，與未達(dá)到MPR/pCR的患者相比，MPR/pCR患者在TP2和TP3時(shí)ctDNA陽性患者百分比顯著降低（圖7）。  圖6 四個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的ctDNA濃度  圖7 ct-DNA動(dòng)態(tài)變化Sankey圖 對(duì)52例患者中的256個(gè)候選差異甲基化區(qū)域（DMR）進(jìn)行分析，MPR組中HOXA9與SEPT9平均治療前CpG位點(diǎn)甲基化水平顯著低于非MPR組，表明HOXA9和SEPT9的甲基化水平對(duì)MPR具有預(yù)測(cè)價(jià)值。 研究結(jié)論 本研究達(dá)到其主要終點(diǎn)，在接受手術(shù)患者中，MPR率為57%，pCR率23%。在FAS集中，患者的MPR率和pCR率分別為47%和19%。在鱗癌患者中觀察到的病理反應(yīng)要優(yōu)于腺癌（MPR:64% vs. 25.0%；pCR:23% vs. 0%）。腺癌和鱗狀NSCLC對(duì)新輔助免疫治療的反應(yīng)仍存在爭論。NADIM研究顯示，與鱗狀NSCLC相比，腺癌患者的MPR和pCR更高，而其他研究報(bào)告了相反的結(jié)果[9-11]。 初步探討了PET-CT在新輔助免疫治療中的預(yù)測(cè)作用，揭示了SUVmax降低與病理緩解之間的顯著相關(guān)性，將SUVmax下降的閾值設(shè)定為-32%，預(yù)測(cè)達(dá)到病理緩解的敏感性和特異性分別為91%和93%。PD-L1高表達(dá)對(duì)接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療患者達(dá)到MPR也具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值，在可切除口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中也有同樣的發(fā)現(xiàn)[12]。 ctDNA水平和清除率能早期預(yù)測(cè)接受新輔助治療的可手術(shù)NSCLC患者的病理反應(yīng)和術(shù)后疾病復(fù)發(fā)[13-14]。在我們的探索性分析中，ctDNA濃度和狀態(tài)可能是病理緩解的早期預(yù)測(cè)因素。并通過分析發(fā)現(xiàn)HOXA9和SEPT9甲基化水平對(duì)MPR的潛在預(yù)測(cè)價(jià)值，這一發(fā)現(xiàn)與先前在早期非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌中的研究一致[15-16]。 研究中觀察到卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療相關(guān)不良反應(yīng)與已發(fā)表的數(shù)據(jù)一致[17-19]，沒有出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。免疫相關(guān)AE也如預(yù)期，并且可控。此外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療后并未影響手術(shù)的可行性。 總之，這是首個(gè)報(bào)道在可切除NSCLC的新輔助治療中使用抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究數(shù)據(jù)。在ⅡA-ⅢB期可切除NSCLC患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療顯示出良好的療效和可控制的不良反應(yīng)，這可能是NSCLC新輔助治療的潛在新的治療選擇。 總結(jié)
參考文獻(xiàn)： [1] ZHAO J, ZHAO L, WEI G, et al. Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib in Patients with Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. J Thorac Oncol. doi: https:///10.1016/j.jtho.2023.02.019 [2] Subotic D, Van Schil P, Grigoriu B. Optimising treatment for post-operative lung cancer recurrence. Eur Respir J 2016;47:374-378. [3] Chidi AP, Broderick SR. Commentary: Perioperative systemic therapy in early-stage non-small cell lung cancer: The future is bright. J Thorac Cardiovasc Surg 2022. [4] Faltermeier CM, Lee JM. Neoadjuvant immunotherapy in resectable non-small cell lung cancer at a checkpoint. Transl Lung Cancer Res 2021;10:4328-4335. [5] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386:1973-1985. [6] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:325-340. [7] Zhou C, Wang Y, Zhao J, et al. Efficacy and Biomarker Analysis of Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced Nonsquamous NSCLC Previously Treated with Chemotherapy. Clin Cancer Res 2021;27:1296-1304. [8] Zhao S, Ren S, Jiang T, et al. Low-Dose Apatinib Optimizes Tumor Microenvironment and Potentiates Antitumor Effect of PD-1/PD-L1 Blockade in Lung Cancer. Cancer Immunol Res 2019;7:630-643. [9] Shu CA, Gainor JF, Awad MM, et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:786-795. [10]Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:1413-1422. [11]Gao S, Li N, Gao S, et al. Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in NSCLC. J Thorac Oncol 2020;15:816-826. [12] Ju WT, Xia RH, Zhu DW, et al. A pilot study of neoadjuvant combination of anti-PD-1 camrelizumab and VEGFR2 inhibitor apatinib for locally advanced resectable oral squamous cell carcinoma. Nat Commun 2022;13:5378. [13] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2022;386:1973-1985. [14] Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial). J Clin Oncol 2022;40:2924-2933. [15]Sandoval J, Mendez-Gonzalez J, Nadal E, et al. A prognostic DNA methylation signature for stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013;31:4140-4147. [16]Jin S, Zhu D, Shao F, et al. Efficient detection and post-surgical monitoring of colon cancer with a multi-marker DNA methylation liquid biopsy. Proc Natl Acad Sci U S A 2021;118. [17] Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (RESCUE): A Nonrandomized, Open-label, Phase II Trial. Clin Cancer Res 2021;27:1003-1011. [18]Meng X, Wu T, Hong Y, et al. Camrelizumab plus apatinib as second-line treatment for advanced oesophageal squamous cell carcinoma (CAP 02): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7:245-253. [19] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2021;9:305-314 |
|
|
