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2023年3月25日，《中國血脂管理指南（2023年）》發(fā)布會舉行。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院李建軍教授介紹了《降脂藥物治療及其他措施》寫作經(jīng)過，并解讀了要點。 李建軍教授介紹降脂藥物治療及其他措施 （3）降脂藥物聯(lián)合應用，是血脂異常治療策略的基本趨勢。（4）降脂治療應定期隨訪觀察療效與不良反應并調整治療方案，認真貫徹長期達標理念。他汀能顯著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平，也可降低7%~30%的甘油三酯，升高5%~15%的HDL-C水平。他汀可顯著降低ASCVD患者的心血管事件，一級預防中也有降低心血管事件的作用。他汀可降低全因死亡9%，心肌梗死29%，腦卒中14%。應用中等劑量他汀類聯(lián)合依折麥布，在降低心血管事件方面不劣于高劑量他汀，且不良反應發(fā)生率低于高劑量他汀組，提示聯(lián)合治療的優(yōu)勢。如在應用中等強度他汀類藥物基礎上仍不達標，則考慮聯(lián)合治療[聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑和（或）PCSK9抑制劑。不同種類與劑量的他汀類藥物降膽固醇幅度有一定差別，但任何一種他汀類藥物劑量倍增時，LDL-C進一步降低幅度僅約6%，即所謂“他汀療效6%效應”。他汀類藥物降膽固醇強度 降膽固醇強度 | 藥物及其劑量 | 高強度 （每日劑量可降低LDL-C≥50%） | 阿托伐他汀40～80 mg* | 瑞舒伐他汀20 mg | 中等強度 （每日劑量可降低LDL-C 25%～50%） | 阿托伐他汀10～20 mg | 瑞舒伐他汀5～10 mg | 氟伐他汀80 mg | 洛伐他汀40 mg | 匹伐他汀1～4 mg | 普伐他汀40 mg | 辛伐他汀20～40
mg | 血脂康1.2 g |
注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。*：阿托伐他汀80
mg國人使用經(jīng)驗不足，請謹慎使用 他汀可在任何時間段每天服用1次，但晚上服用時LDL-C降幅可稍有增加。他汀應用取得預期療效后應繼續(xù)長期應用，如能耐受應避免停用，其目的是減少患者LDL-C的終身暴露量。有研究提示，停用他汀類藥物增加心血管事件。如應用他汀后發(fā)生肝酶增高等不良反應，可換用另外一種代謝途徑的他汀、減少劑量、隔日服用或換用非他汀類藥物，或小劑量他汀與非他汀類藥物聯(lián)合應用等方法處理。他汀的不良反應主要包括肝功能異常、他汀類藥物相關肌肉并發(fā)癥，新發(fā)糖尿病等。肝酶異常主要表現(xiàn)為轉氨酶升高，發(fā)生率約0.5%~3.0%，呈劑量依賴性。考慮由他汀類藥物引起的肝酶異常，若丙氨酸氨基轉移酶（谷丙轉氨酶）和/或天門冬氨酸氨基轉移酶（谷草轉氨酶）升高，≥3倍正常值，及合并總膽紅素升高患者，應酌情減量或停藥。對于轉氨酶升高在3倍以內者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，也可換用另外一種代謝途徑的他汀，部分患者經(jīng)此處理轉氨酶可恢復正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭，是他汀類藥物應用禁忌證。他汀類藥物相關肌肉并發(fā)癥包括肌痛、肌炎、肌病以及橫紋肌溶解，發(fā)生率1%~5%（RCT結果）或5%~10%（觀察性研究結果），橫紋肌溶解罕見。當服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適和（或）無力，伴或不伴CK升高，均需首先查明并糾正導致上述情形的其他原因，如考慮確為他汀相關肌肉癥狀，且連續(xù)檢測CK呈進行性升高時，應減少他汀類藥物劑量或停藥，并定期監(jiān)測癥狀及CK水平。當CK小于4倍正常值，如沒有癥狀，可考慮繼續(xù)他汀并密切監(jiān)測；如伴有癥狀，則停用他汀，監(jiān)測癥狀和CK水平，待癥狀消失，且CK恢復正常后可考慮重啟他汀，建議換用另外一種代謝途徑的他汀類藥物。當CK升高超過4倍正常值，建議停用他汀，并密切監(jiān)測癥狀及CK水平；如CK升高超過10倍正常值，則需警惕橫紋肌溶解可能，需檢測有無血紅蛋白尿及腎功能損傷，并立即停用他汀類藥物并給予水化治療，連續(xù)監(jiān)測CK至正常水平。對于這類患者建議聯(lián)合用藥或換用非他汀類藥物。使用高強度他汀時，新發(fā)糖尿病發(fā)生率高于常規(guī)劑量他汀類藥物（9%比12%）。有研究顯示，匹伐他汀引起新發(fā)糖尿病的概率較低。他汀類藥物對ASCVD的總體益處遠大于新增糖尿病風險，無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀類藥物治療適應證者都應堅持服用此類藥物。膽固醇治療研究者協(xié)作組薈萃分析指出，當納入SPARCL及CORONA進行薈萃分析時，結果顯示LDL-C每降低1
mmol/L，出血性腦卒中風險增加21%。其他薈萃分析提示LDL-C下降均未顯著增加出血性腦卒中風險。他汀其他不良反應還包括頭痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。另外，薈萃分析結果顯示他汀對腎功能無不良影響。當通過CYP3A4途徑代謝的他汀與抗排異藥物（如環(huán)孢菌素等）、抗真菌藥物、大環(huán)內酯類藥物、鈣拮抗劑、其他藥物（包括胺碘酮、吉非羅齊等）以及西柚汁等聯(lián)用時，可能增加肌病或肌溶解的風險。（1）臨床表現(xiàn)：主觀癥狀和（或）
客觀血液檢查不正常；（2）不能耐受≥2種他汀類藥物，其中一種他汀類藥物的使用劑量為最小劑量；膽固醇吸收抑制劑包括依折麥布和海博麥布。研究證實依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合時，相較于安慰劑，LDL-C水平可進一步降低18%~20%。依折麥布的推薦劑量為10 mg/d，可晨服或晚上服用，其安全性和耐受性良好。輕度肝功能不全或輕至重度腎功能不全患者均無須調整劑量，危及生命的肝功能衰竭極為罕見。不良反應輕微，且多為一過性，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀。與他汀類藥物聯(lián)用也可發(fā)生轉氨酶增高和肌痛等不良反應，禁用于妊娠期和哺乳期。另一種膽固醇吸收抑制劑海博麥布是近期上市的國產(chǎn)一類新藥，其作用機制、用法和降脂療效等與依折麥布相似。目前獲批上市的依洛尤單抗和阿利西尤單抗可顯著降低平均LDL-C水平達50%~70%依洛尤單抗140 mg或阿利西尤單抗75 mg，每兩周1次皮下注射，安全性和耐受性好，最常見的副作用包括注射部位發(fā)癢和流感樣癥狀。未發(fā)現(xiàn)PCSK9單抗對于神經(jīng)認知功能的影響。ASCVD患者應用依洛尤單抗最長達8.4年（中位5年），中位LDL-C達0.78
mmol/L，其嚴重不良事件、肌肉相關事件、新發(fā)糖尿病、出血性腦卒中和神經(jīng)認知事件等不良反應發(fā)生率與安慰劑組相似。Inclisiran是PCSK9小干擾RNA，研究表明，其LDL-C降幅與PCSK9單抗相當而作用更持久，注射一劑療效可維持半年，屬超長效PCSK9抑制劑。貝特類藥物可顯著降低甘油三酯和升高HDL-C，但心血管獲益尚不肯定，僅有亞組特殊人群分析如甘油三酯升高合并低HDL-C血癥患者提示其可改善心血管預后。ω-3脂肪酸（4 g/d）可使甘油三酯為2.3~5.6
mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者的甘油三酯水平分別降低約20%~30%和≥30%，且不同成分的ω-3脂肪酸產(chǎn)品降低甘油三酯的療效相似，臨床主要用于治療高甘油三酯血癥。ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE），均被美國FDA批準用于嚴重高甘油三酯血癥（≥5.6
mmol/L）成人患者。REDUCE-IT研究結果顯示，IPE 4g/d可在他汀類藥物基礎上進一步降低MACE相對風險達25%。美國FDA已批準IPE用于降低ASCVD風險的適應證，目前申請在中國上市。一項薈萃分析提示，包含EPA以及DHA的ω-3脂肪酸也可降低心血管事件，但獲益程度不如IPE。RESPECT-EPA提示，對于慢性穩(wěn)定型冠心病患者，他汀類藥物聯(lián)合高度純化EPA（1.8
g/d）降低主要終點MACE的作用差異接近具有統(tǒng)計學意義（P=0.055），但對次要終點冠狀動脈事件復合風險的降低作用差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.031），提示EPA具有一定的冠狀動脈血管保護作用。降脂藥物聯(lián)合應用是血脂異常干預策略的基本趨勢，主要目的是提高血脂達標率，進一步降低ASCVD風險，減少降脂藥物的不良反應發(fā)生率。目前可選擇的主要聯(lián)合應用方案如下。降脂藥物的聯(lián)合應用 聯(lián)合策略* | 適用情況 | 血脂降幅或MACE | 安全性關注點 | 他汀類藥物＋膽固醇吸收抑制劑 | 單藥LDL-C不達標 | LDL-C 50%～60% | 常規(guī)監(jiān)測 | 他汀類藥物＋PCSK9單抗 | 單藥LDL-C不達標 | LDL-C ≈75% | 常規(guī)監(jiān)測 | 他汀類藥物＋膽固醇吸收抑制劑＋PCSK9單抗 | 雙聯(lián)LDL-C不達標 | LDL-C ≈85% | 常規(guī)監(jiān)測 | 他汀類藥物+高純度IPE 4 g/d | LDL-C達標、甘油三酯 2.3～5.7
mmol/L | MACE風險降低25% | 心房顫動、出血 | 他汀類藥物＋非諾貝特或ω-3脂肪酸 | LDL-C達標、甘油三酯 2.3～5.7
mmol/L | MACE風險降低 | 腎功能、心房顫動、出血 | 貝特類藥物＋ω-3脂肪酸 | 單藥甘油三酯≥5.7 mmol/L | 甘油三酯 60.8%～71.3% | 常規(guī)監(jiān)測 | 貝特類藥物＋煙酸類藥物 | 單藥甘油三酯≥5.7 mmol/L | 缺乏數(shù)據(jù) | 常規(guī)監(jiān)測 | ω-3脂肪酸＋煙酸類藥物 | 貝特類藥物不耐受，且單藥甘油三酯
≥5.7 mmol/L | 甘油三酯＞33% | 常規(guī)監(jiān)測 |
注：*:聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強度他汀類藥物（具體種類和劑量見表12）。ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4
g/d。PCSK9：前蛋白轉化酶枯草溶菌素9；IPE：二十碳五烯酸乙酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；甘油三酯：甘油三酯；MACE：主要不良心血管事件 較之于他汀單用，依折麥布與不同種類他汀聯(lián)用，可使LDL-C進一步下降15%~23%，依折麥布與中高強度他汀類藥物聯(lián)用LDL-C降幅可＞50%，且不增加他汀類藥物的不良反應。海博麥布10 mg/d單用LDL-C降幅約15%（較安慰劑），20
mg/d聯(lián)合他汀類藥物較單用他汀類藥物LDL-C進一步降低約16%，安全性和耐受性良好。在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎上聯(lián)用依洛尤單抗可進一步降低LDL-C達59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進一步降低LDL-C達55%，均可顯著降低MACE相對風險15%?？蓪崿F(xiàn)LDL-C快速達標，總體安全及耐受性良好。二者聯(lián)用可用于他汀治療后LDL-C＜2.6 mmol/L但存在甘油三酯輕中度升高的患者，其方案總體上不增加各自的不良反應。REDUCE-IT研究顯示，對于他汀治療后LDL-C達標但甘油三酯輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE
4 g/d可進一步顯著降低MACE相對風險達25%。然而，IPE 4 g/d存在一定程度的出血和新發(fā)心房顫動風險，也增加糖尿病和肥胖患者的熱卡攝入，選擇該方案時應予以個體化權衡考慮。甘油三酯嚴重升高（≥5.6
mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制甘油三酯水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4 g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風險，常見不良反應有胃腸道反應、出血、心房顫動（與ω-3脂肪酸應用劑量正相關）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關）等。脂蛋白分離、肝移植、部分回腸旁路手術和門腔靜脈分流術，作為輔助治療措施用于FH患者。脂蛋白血漿置換效果肯定。脂蛋白分離（LA）是FH，尤其是HoFH患者重要的輔助治療措施，可使LDL-C水平降低55%~70%。英國和德國指南推薦Lp(a)＞150
nmol/L的進展性冠心病患者進行LA。長期治療可使皮膚黃色瘤消退。最佳的治療頻率是每周1次，但多采用每2周1次。妊娠期間LA仍可應用。因該治療措施價格昂貴、耗時及存在感染風險而限制了該治療在臨床的廣泛應用，尤其是在中國。不良反應包括低血壓、腹痛、惡心、低鈣血癥、缺鐵性貧血和過敏性反應，但發(fā)生率低。來源：中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會. 中國血脂管理指南（2023年）.中國循環(huán)雜志. 2023;38(3): 237-271. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001
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