|
線粒體是細(xì)胞內(nèi)的中心樞紐，協(xié)調(diào)人體健康所需的各種代謝反應(yīng)。線粒體通過(guò)其氧化磷酸化（OXPHOS）系統(tǒng)提供大部分細(xì)胞能量，該系統(tǒng)需要核基因組和線粒體基因組編碼的基因的協(xié)調(diào)表達(dá)。此前已有報(bào)道稱，多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和耐藥癌癥干細(xì)胞的存在高度依賴于氧化磷酸化（OXPHOS）。因此，靶向線粒體DNA（mtDNA）轉(zhuǎn)錄可能是抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要策略。近日，中國(guó)藥科大學(xué)姚和權(quán)、徐進(jìn)宜、姚鴻團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一類(lèi)新型線粒體RNA轉(zhuǎn)錄酶（POLRMT）小分子抑制劑的最新研究進(jìn)展，該分子具有良好成藥性與安全性，可通過(guò)口服途徑實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究成果發(fā)表于國(guó)際藥物化學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00058）。POLRMT是以mtDNA為模板的轉(zhuǎn)錄酶，因此在OXPHOS中起到主導(dǎo)地位。通過(guò)抑制POLRMT的轉(zhuǎn)錄活性，就可以影響新的線粒體生成以及抑制線粒體的功能。研究人員首先以Nature（DOI: 10.1038/s41586-020-03048-z）報(bào)道的POLRMT抑制劑IMT1B為先導(dǎo)物，利用骨架躍遷與生物電子等排等合理藥物設(shè)計(jì)策略以及全面的構(gòu)效關(guān)系討論發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)效化合物D22，優(yōu)化PK后得到優(yōu)選化合物D26。D26劑量依賴性的下調(diào)A2780細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)錄的水平且在撤藥后其轉(zhuǎn)錄水平能較快恢復(fù)（圖1）。用D26處理后，由mtDNA編碼的呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ中的亞基NDUFB8、UQCRC2和COXI的蛋白表達(dá)水平顯著降低（圖2）；而對(duì)細(xì)胞核編碼的復(fù)合體II和ATP合酶的F1亞復(fù)合物的亞單位（SDHB和ATP5A）的表達(dá)無(wú)影響（圖2）。 圖1. D26降低線粒體相關(guān)基因的表達(dá)水平 （來(lái)源：J. Med. Chem.） 圖2. D26處理后OXPHOS蛋白水平的免疫印跡分析 （來(lái)源：J. Med. Chem.） 研究人員隨后通過(guò)細(xì)胞周期、凋亡、線粒體膜電位檢測(cè)、ROS生成等試驗(yàn)考察其作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)D26能阻滯癌細(xì)胞于G1期（圖3），但不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（圖3）、線粒體膜電位（圖4）與ROS（圖4）生成基本無(wú)變化。研究人員推測(cè)該抑制劑僅通過(guò)抑制癌細(xì)胞增殖而不誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或增加細(xì)胞凋亡率。圖3. D26的細(xì)胞周期與凋亡分析 （來(lái)源：J. Med. Chem.） 圖4. D26處理后的的線粒體膜電位與ROS變化 （來(lái)源：J. Med. Chem.） 進(jìn)一步研究表明，D26具有良好的成藥性，在水溶性研究中，其溶解性相較于IMT1B提升35倍。隨后研究人員進(jìn)一步利用A2780荷瘤小鼠腫瘤模型考察D26的抗腫瘤效果。D26可以顯著且劑量依賴性地減小腫瘤體積。給藥27天后，D26以50 mg/kg的劑量使腫瘤重量降低54.82%，與IMT1B（100 mg/kg）組的56.75%相當(dāng)（圖5）。當(dāng)D26的劑量增加到100 mg/kg時(shí)，腫瘤重量下降率達(dá)到68.66%。在分子水平上，用D26治療的小鼠降低了腫瘤中的線粒體轉(zhuǎn)錄水平，在D26治療組中對(duì)分化組織（心臟和肝臟）中的線粒體轉(zhuǎn)錄幾乎沒(méi)有影響（圖5）。此外，用D26治療降低了腫瘤中的呼吸鏈亞基水平（圖5）。這些結(jié)果表明D26通過(guò)降低mtDNA轉(zhuǎn)錄水平使其在體內(nèi)具有有效的抗腫瘤活性，并且具有很好的安全性。圖5. D26顯著抑制腫瘤生長(zhǎng) （來(lái)源：J. Med. Chem.） 總之，作者針對(duì)線粒體轉(zhuǎn)錄過(guò)程，設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)了新型口服POLRMT抑制劑D26。其具有靶標(biāo)活性好、類(lèi)藥性佳、安全性高、抗腫瘤活性優(yōu)異等優(yōu)勢(shì)，具有作為新型抗腫瘤藥物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力，為POLRMT抑制劑的開(kāi)發(fā)提供了的思路與參考。該論文第一作者為中國(guó)藥科大學(xué)博士研究生李新楠，通訊作者分別為中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院姚和權(quán)教授、徐進(jìn)宜教授、姚鴻副研究員。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和“雙一流”中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金（中國(guó)藥科大學(xué)）等項(xiàng)目的資助。姚和權(quán)：博士，中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、藥學(xué)院藥物化學(xué)系教授，博導(dǎo)?，F(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)，兼任江蘇省青聯(lián)委員，江蘇省青年科學(xué)家聯(lián)合會(huì)執(zhí)委。分別于1998年和2001年在中國(guó)藥科大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位和碩士學(xué)位，2004年博士畢業(yè)于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所，同年赴美國(guó)斯坦福大學(xué)大學(xué)進(jìn)行博士后研究，2008年1月任中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)專業(yè)教授。入選2009年度教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃，獲2010年度教育部霍英東基金（基礎(chǔ)性研究課題）資助，作為骨干成員入選2011年度教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)。已主持“十一五”、“十三五”重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、青年項(xiàng)目、江蘇省高等學(xué)校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等國(guó)家及省部級(jí)研究項(xiàng)目和人才項(xiàng)目10余項(xiàng)。迄今已在J. Am. Chem. Soc、Nat Commun、Angew Chem Int Ed、PNAS、Sci Adv、Acs Catal、J Med Chem等國(guó)際知名刊物上發(fā)表SCI論文120余篇，論文總被引次數(shù)超過(guò)4500次。1. 活性天然產(chǎn)物的全合成、結(jié)構(gòu)修飾和生物學(xué)評(píng)價(jià)研究：針對(duì)具有強(qiáng)生物活性的天然產(chǎn)物如生物堿類(lèi)、環(huán)狀萜類(lèi)，開(kāi)展活性天然產(chǎn)物的全合成、結(jié)構(gòu)修飾與生物學(xué)評(píng)價(jià)及基于活性天然產(chǎn)物模板的創(chuàng)新藥物研究。2.以有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，以復(fù)雜活性天然分子、活性先導(dǎo)化合物以及現(xiàn)有藥物的高效、綠色合成為目標(biāo)，開(kāi)展活性分子合成導(dǎo)向的不對(duì)稱催化反應(yīng)方法學(xué)研究。課題組網(wǎng)址：http://yjsy./4a/8d/c7670a84621/page.htm徐進(jìn)宜：藥學(xué)博士，中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系教授，博導(dǎo)。1986年畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)，留校任教30余年，一直工作在教學(xué)科研第一線，先后講授了藥物化學(xué)、藥物合成反應(yīng)、藥物分子設(shè)計(jì)、藥學(xué)英語(yǔ)、專業(yè)英語(yǔ)等課程。協(xié)助指導(dǎo)和獨(dú)立指導(dǎo)過(guò)博士、碩士研究生80余名。在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表論文120多篇，其中SCI論文90余篇；申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利30多項(xiàng)，授權(quán)20項(xiàng)；參編著作12部。曾經(jīng)獲得“教書(shū)育人”優(yōu)秀教師獎(jiǎng)；教育部?jī)?yōu)秀青年教師；國(guó)家科技部?jī)?yōu)秀論文二等獎(jiǎng)；廣東省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)一等獎(jiǎng)；中國(guó)藥科大學(xué)先進(jìn)科技工作者等榮譽(yù)。曾擔(dān)任國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)、國(guó)家863計(jì)劃評(píng)審專家、國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家、農(nóng)業(yè)部獸藥審評(píng)、江蘇省新藥審評(píng)專家；擔(dān)任了Journal of Medicinal Chemistry、Current Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry等國(guó)際雜志特約審稿人。1. 活性天然產(chǎn)物的合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與生物活性研究：基于具有生物活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，研究其可能的作用機(jī)制及合成方法，發(fā)現(xiàn)具有活性的最簡(jiǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)，并針對(duì)其成藥性進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究（碩士招生方向）。2. 針對(duì)重大疾病的創(chuàng)新藥物研究：對(duì)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病，根據(jù)其相關(guān)的生理、生化知識(shí)，開(kāi)展藥物分子的創(chuàng)新設(shè)計(jì)、合成和成藥性優(yōu)化研究（博士招生方向）。課題組網(wǎng)址：http://yjsy./0f/f9/c6398a69625/page.htm姚鴻，1989年10月生，藥學(xué)博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師。2013年本科畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)藥學(xué)理科基地班，2018年獲中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)博士學(xué)位，同年留校于藥學(xué)院藥物化學(xué)系擔(dān)任師資博士后，2021年晉升為副研究員。以第一或通訊作者身份在Angew Chem Int Ed、J Med Chem、Acta Pharm Sin B、Eur J Med Chem、Chem Commun 等國(guó)際知名刊物上發(fā)表SCI論文20余篇，申請(qǐng)發(fā)明專利10余項(xiàng)。 (1) 基于靶點(diǎn)的小分子藥物設(shè)計(jì)(2) 活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造與修飾課題組網(wǎng)址：https://yjszs./64/14/c10978a156692/page.htm
|
