▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯這是在這個被命運捉弄家族中的第二個例外——一位本該在中年時便出現(xiàn)阿爾茨海默?。ˋD）癥狀的男子，奇跡般地直到將近七十歲時才出現(xiàn)認知障礙的情形，比預(yù)期發(fā)病的時間晚了數(shù)十年。這個罕見的病例于近日發(fā)表于《自然》子刊Nature Medicine當中，而科學(xué)家對該病患的研究或許有望成為治療阿爾茨海默病的新契機？
這個現(xiàn)居于哥倫比亞的家族是世界上最大帶有常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默?。ˋDAD）的家族，他們的先祖源自三百年前來自歐洲西南部巴斯克（Basque）的一對夫婦。在約6000位存活的家庭成員中，有約1200位帶有1型早老蛋白（PSEN1）E280A的突變。根據(jù)統(tǒng)計，這些ADAD患者在中位44歲（95% CI：43-45）時便會出現(xiàn)輕度認知障礙（MCI），并在中位49歲時（95% CI：49-50）產(chǎn)生癡呆的癥狀。針對這個家族的研究發(fā)現(xiàn)，和攜帶野生型基因的個體相比，早在兒童時期，或者在臨床癥狀發(fā)病中位年齡約三十年前，這些PSEN1 E280A突變攜帶者便出現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)和功能異常，如皮層變薄和記憶網(wǎng)絡(luò)中的超激活，以及體內(nèi)阿爾茨海默病相關(guān)病理蛋白的差異。此外，這些帶有PSEN1 E280A突變家族成員的腦部被發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過量的β淀粉樣蛋白（Aβ），而淀粉樣斑塊正是阿爾茨海默病患者的典型標志。研究顯示，PSEN1 E280A突變的外顯度（penetrance）幾乎是100%。也就是說，幾乎所有的突變攜帶者都會產(chǎn)生阿爾茨海默病癥狀。然而在這看似無法改變的命運背后，總是有些上天眷顧的幸運兒。在2019年，Nature Medicine報告了來自這個哥倫比亞家族的一個特殊案例。一位攜帶PSEN1 E280A突變的家族成員，直到其七十多歲時才出現(xiàn)認知障礙的現(xiàn)象，與其他突變攜帶者相比，其發(fā)病時間足足晚了三十多年！大腦影像分析發(fā)現(xiàn)，這位“幸運”女士的腦部與其他突變攜帶者一樣，腦部神經(jīng)細胞間存有大量淀粉樣蛋白的累積，其腦部淀粉樣蛋白斑塊的含量甚至高于其他在四十多歲便發(fā)病的患者，并有些許神經(jīng)退化特征。然而與其他人相比，她腦部神經(jīng)細胞內(nèi)的tau蛋白水平相對低下許多。tau蛋白的累積被認為會造成神經(jīng)細胞的死亡。在經(jīng)過對此患者的基因組測序分析后發(fā)現(xiàn)，她兩個APOE3基因的拷貝都帶有一種被稱為基督城突變（Christchurch mutation，R136S）的罕見序列。實驗發(fā)現(xiàn)，帶有基督城突變的APOE3蛋白與肝素硫酸蛋白聚糖（heparan sulphate proteoglycans）的結(jié)合能力不如野生型的APOE3。當這種糖分子與APOE結(jié)合時，能夠使得tau蛋白在神經(jīng)細胞之間傳遞并造成其死亡，因此這位患者所具的APOE3罕見突變可能是抑制患者大腦tau蛋白形成與神經(jīng)細胞死亡，延緩其認知障礙發(fā)生的原因。過去的研究顯示，不同形式的APOE蛋白一直與阿爾茨海默病有關(guān)：APOE4與APOE2分別增加與降低患病的風(fēng)險，而APOE3在過往則被認為扮演中性角色（不存在APOE1）。近日在Nature Medicine發(fā)表的案例是來自同樣家族的第二位“幸運兒”，這位患者直到67歲時才出現(xiàn)認知障礙癥狀，在72歲時疾病進展為癡呆并在74歲時離世。與這個家族的首位“幸運兒”不同的是，這名病患的大腦同時存有大量淀粉樣蛋白與tau蛋白的累積。不過與其他早期發(fā)病患者不同的是，在其腦部負責(zé)認知、學(xué)習(xí)，被稱為內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex）區(qū)域中的tau蛋白含量相對有限。測序分析顯示，這位患者并不攜帶APOE3基督城突變，而是帶有絡(luò)絲蛋白基因（RELN）新的罕見突變（H3447R）。RELN蛋白在發(fā)育中扮演重要角色，負責(zé)調(diào)控神經(jīng)細胞的移動與神經(jīng)突觸的形成，并減緩神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白的累積。實驗發(fā)現(xiàn)，帶有這個被研究人員命名為RELN-COLBOS突變的小鼠，其RELN蛋白的活性增加，最終造成tau蛋白磷酸化的下降以及在部分大腦區(qū)域tau蛋白累積的減少。這項發(fā)現(xiàn)顯示，“內(nèi)嗅皮層的保存對于抵御阿爾茨海默病的極端保護是非常重要的。”馬薩諸塞州總醫(yī)院家族性癡呆神經(jīng)影像實驗室主任，也是這兩篇論文作者之一的Yakeel Quiroz博士在寫給行業(yè)媒體STAT的一封電子郵件中說道。這兩個案例的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)緩解阿爾茨海默病疾病進展的療法帶來新的契機。研究團隊認為若能開發(fā)出仿效這些突變蛋白效果的抗體或小分子，將有可能降低患者腦部tau蛋白的累積，進而延緩其認知障礙發(fā)生的時程。事實上，首位病例發(fā)現(xiàn)論文的第一作者，也是今天發(fā)布論文通訊作者之一的Joseph Arboleda-Velasquez博士，已共同創(chuàng)建了Epoch Biotech公司，打算開發(fā)基于基督城突變與RELN-COLBOS突變的療法來治療阿爾茨海默病患者。▲攜帶基督城突變（APOECh）與RELN-COLBOS突變患者大腦磷酸化tau蛋白與β淀粉樣蛋白的分布（圖片來源：參考資料[3]）然而值得注意的是，Arboleda-Velasquez博士也承認，除了這兩個突變，病患體內(nèi)可能還存有其他未發(fā)現(xiàn)的機制抑制其阿爾茨海默病癥狀的發(fā)生，并且需進行更多動物與人體試驗才能確認這些突變的治療潛力。其研究團隊也在論文當中列出其他有可能造成疾病緩解的基因變異作為參考。在2022年舉行的首屆藥明康德健康老齡化論壇中，UsAgainstAlzheimer's聯(lián)合創(chuàng)始人兼主席George Vradenburg先生提到，如果不對大腦進行研究，健康老齡化的概念就毫無意義。這也是面對阿爾茨海默病全球性問題的關(guān)鍵。▲George Vradenburg先生（圖片來源：UsAgainstAlzheimer's官網(wǎng)）讓我們期待對這些“幸運兒”患者大腦的研究成果，會最終轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用的療法，造福廣大阿爾茨海默病患者及其家屬。相關(guān)閱讀 提前17年預(yù)測阿爾茨海默病！這兩種驗血指標有望帶來早診變革！ 《柳葉刀》子刊：提早20年保護！阿爾茨海默病早期標志物，會是它嗎？ [1] Study: Rare genetic mutation appears to have protected second person from early Alzheimer’s. Retrieved May 15, 2023 from https://www./2023/05/15/alzheimers-rare-genetic-mutation-protection/ [2] She was destined to get early Alzheimer’s, but didn’t. Did a rare mutation protect her? Retrieved May 15, 2023 from https://www./2019/11/04/did-rare-mutation-protect-against-alzheimers/ [3] Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med (2023). https:///10.1038/s41591-023-02318-3 [4] Arboleda-Velasquez, Joseph F et al. “Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report.” Nature medicine vol. 25,11 (2019): 1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3 [5] Fuller, J T et al. “Biological and Cognitive Markers of Presenilin1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer's Disease: A Comprehensive Review of the Colombian Kindred.” The journal of prevention of Alzheimer's disease vol. 6,2 (2019): 112-120. doi:10.14283/jpad.2019.6
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