【原】【解讀】2023年5月FDA批準(zhǔn)上市的藥物（上）

GoDesign 2023-06-03 發(fā)布于北京

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筆者根據(jù)美國(guó)FDA官網(wǎng)的公開信息[1]，解讀2023年5月獲FDA藥物評(píng)估和研究中心（CDER）批準(zhǔn)上市的藥物。2023年5月FDA批準(zhǔn)上市了8個(gè)藥物，本文介紹其中4款，包括：一款酶替代療法、一款小分子拮抗劑、一款小分子滴眼液和一款CD20xCD3 T細(xì)胞雙抗。以下文字內(nèi)容大多參考自FDA官方的藥物說明書，部分的數(shù)據(jù)除非特別引用，一般是參考維基百科和藥企官方公告。

5/9/2023: Elfabrio (pegunigalsidase alfa-iwxj)

基本信息：Elfabrio是由Chiesi Group與Protalix BioTherapeutics合作開發(fā)的水解溶酶體中性糖鞘脂特異性酶（ERT，聚乙二醇化酶替代療法），用于治療成人法布里?。‵abry disease）。法布里病是一種X染色體連鎖遺傳病，患者由于溶酶體 α-半乳糖苷酶-A 酶的活性不足或缺陷導(dǎo)致脂肪物質(zhì)Gb3 (球三糖神經(jīng)酰胺) 異常沉積在人體內(nèi)的溶酶體中。每40,000至60,000人中就有1人患有法布里病，患者體內(nèi)的Gb3會(huì)在血管和組織中積累，最終導(dǎo)致疼痛發(fā)作、外周感覺受損甚至器官衰竭。

Elfabrio是在植物細(xì)胞培養(yǎng)物中表達(dá)的重組 α-半乳糖苷酶-A 酶，給患者提供有較長(zhǎng)的半衰期（78.9 ± 10.3 小時(shí)）的外源酶來源。Elfabrio被內(nèi)化并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中，減少積累的Gb3[2]。

臨床表現(xiàn)：Elfabrio的安全性、耐受性和有效性在140多名患者（未接受過 ERT 治療的患者和接受過 ERT 治療）中進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá) 7.5 年的隨訪治療研究，包括一項(xiàng)達(dá)到主要終點(diǎn)的頭對(duì)頭試驗(yàn)。臨床結(jié)果證明Elfabrio在控制估計(jì)腎小球?yàn)V過率 (eGFR) 下降方面的療效非劣于阿加糖酶 β，并且耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕中度[2]。

5/12/2023: Veozah (fezolinetant)

基本信息：Fezolinetant是由Astellas研發(fā)的神經(jīng)激肽3 (NK3) 受體拮抗劑，用于治療因絕經(jīng)引起的中度至重度血管舒縮癥狀（VMS, vasomotor symptoms）。Fezolinetant是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的NK3受體拮抗劑，可阻斷NKB與kisspeptin/神經(jīng)激肽 B/強(qiáng)啡肽 (KNDy) 神經(jīng)元的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié)中心的神經(jīng)元活動(dòng)。Fezolinetant對(duì)NK3受體具有高親和力（Ki = 19.9-22.1 nM），相比NK1或NK2受體高450多倍。

在更年期之前，雌激素和NKB之間存在平衡，這種平衡調(diào)節(jié)位于大腦特定區(qū)域的身體溫度控制中心。隨著身體經(jīng)歷更年期和雌激素下降，這種平衡被打破，會(huì)導(dǎo)致非常不舒服的癥狀，稱為VMS。以潮熱和/或盜汗為特征的VMS是更年期的常見癥狀。VMS是女性尋求治療的最常見的更年期癥狀。在美國(guó)，大約60%到80%的女性在更年期過渡期間或之后會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。VMS會(huì)對(duì)女性的日?；顒?dòng)和整體生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。由于副作用和禁用事項(xiàng)，傳統(tǒng)的激素療法（雌激素/孕激素）并不受患者青睞[3]。

臨床表現(xiàn)：Fezolinetant的療效和安全性由SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2關(guān)鍵三期試驗(yàn)評(píng)估。主要目標(biāo)是評(píng)估Fezolinetant與安慰劑相比對(duì)中度至重度血管舒縮癥狀的頻率和嚴(yán)重程度的療效，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是患者報(bào)告結(jié)果測(cè)量信息系統(tǒng)睡眠障礙總分的平均變化。在接受治療第4周和第12周后，與安慰劑組相比，Fezolinetant治療組血管舒縮癥狀的頻率顯著減少，睡眠質(zhì)量也得到改善[3]。

圖1. Fezolinetant和perfluorhexyloctane的分子結(jié)構(gòu)。

5/18/2023: Miebo (perfluorhexyloctane)

基本信息：Miebo是由Bausch + Lomb（博士倫，全球領(lǐng)先的眼保健公司）和Novaliq共同研發(fā)的（全氟己基辛烷眼用溶液）是一種半氟化烷烴，用于治療干眼癥（DED）的體征和癥狀。Miebo是FDA批準(zhǔn)的第一款用于治療干眼癥的處方滴眼液。

干眼癥影響數(shù)百萬美國(guó)人，是最常見的眼表疾病之一。干眼癥的一個(gè)主要原因是淚液過度蒸發(fā)，這是由于淚液脂質(zhì)層改變所致，通常與瞼板腺功能障礙的臨床癥狀有關(guān)。不穩(wěn)定的淚膜會(huì)引發(fā)眼表干燥、炎癥和眼表損傷增加。Miebo旨在減少眼表淚液蒸發(fā)。全氟己基辛烷是一種半氟化烷烴，含有 6 個(gè)全氟化碳原子和 8 個(gè)氫化碳原子。全氟己基辛烷在淚膜的氣液界面形成單層，預(yù)計(jì)可以減少蒸發(fā)[4]。

臨床表現(xiàn)：在GOBI和MOJAVE的3 期關(guān)鍵研究中，Miebo達(dá)到了主要體征和癥狀療效終點(diǎn)。兩個(gè)主要終點(diǎn)是第 8 周（第 57 ± 2 天）總角膜熒光素染色 (tCFS) 和眼睛干澀視覺模擬量表 (VAS) 評(píng)分相對(duì)于基線的變化。早在第 15 天和第 57 天，患者就經(jīng)歷了癥狀緩解，在這兩項(xiàng)研究中觀察到Miebo治療組相對(duì)于對(duì)照組（鹽水）的tCFS和VAS評(píng)分都顯著降低。Miebo最常見的不良反應(yīng)是視力模糊 (1.3-3%) 和眼睛發(fā)紅 (1-3%)[4]。

5/19/2023: Epkinly (epcoritamab-bysp)

基本信息：Epkinly是由Abbvie和Genmab研發(fā)的T細(xì)胞雙特異性抗體（CD20xCD3），用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。Epkinly使用Genmab專有的DuoBody技術(shù)創(chuàng)建，通過引導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞選擇性地引發(fā)針對(duì)靶細(xì)胞類型的免疫反應(yīng)。Epkinly可結(jié)合T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3受體和淋巴瘤細(xì)胞和健康B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20，并誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的CD20+細(xì)胞殺傷。在體外，Epkinly激活 T 細(xì)胞，引起促炎細(xì)胞因子的釋放，并誘導(dǎo)B細(xì)胞裂解。

圖2. Epkinly的治療機(jī)制。圖片來源：https://www./mechanism-of-action

DLBCL是一種侵襲性、快速生長(zhǎng)的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，在淋巴系統(tǒng)中發(fā)展并影響 B 細(xì)胞（一種白細(xì)胞）。DLBCL是最常見的 NHL 類型，2022年美國(guó)約有 30,400例新病例，全球每年有150,000 新病例。DLBCL患者通常采用化療方案進(jìn)行治療[5]。

臨床表現(xiàn)：FDA的批準(zhǔn)基于EPCORE NHL-1臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了148 名 CD20+ DLBCL 患者，其中86% 被診斷為DLBCL NOS，其中27%為惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL，14%為HGBL。其中30%患者接受過兩種療法，30%接受過三種療法，40%接受過四種或更多療法，且29% 的患者對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法難治。Epkinly實(shí)現(xiàn)了61%的總體緩解率、38%的完全緩解率和15.6個(gè)月的中位緩解持續(xù)時(shí)間[5]。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www./drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023

[2]https:///media/fda-approval-of-elfabrio

[3]https://www./en/news/27756

[4]https://ir./press-releases/bausch-lomb-and-novaliq-announce-fda-approval-miebotm-perfluorohexyloctane

[5]https://news./news/press-releases/epkinly-epcoritamab-bysp-approved-by-us-fda-as-first-and-only-bispecific-antibody-to-treat-adult-patients-with-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma-dlbcl.htm