阿爾茨海默病（AD）的主要病理標(biāo)志為大腦內(nèi)淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。在過去的幾十年中，大家普遍對(duì)淀粉樣斑塊的主要成分β-淀粉樣蛋白（Aβ）的研究更感興趣，對(duì)其致病機(jī)制和治療方法也進(jìn)行了大量探討。但遺憾的是，以Aβ為目標(biāo)的治療藥物失敗率極高，這不得不讓科學(xué)家們有些泄氣。

β2-微球蛋白（簡寫為B2M）是一種免疫蛋白，也是主要組織相容性復(fù)合體I（MHC I）的主要成分，在哺乳動(dòng)物中參與抗原呈遞和T細(xì)胞活化。B2M也可從復(fù)合體中脫離，以游離形式存在。

2023年3月，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所王鑫團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇文章發(fā)現(xiàn)，B2M能穿透血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，損害突觸功能，并指出這可能是多種認(rèn)知障礙疾病共同的病理機(jī)制。

作為一個(gè)免疫因子，B2M本身也是一個(gè)淀粉樣蛋白，可在特定病理?xiàng)l件下會(huì)發(fā)生聚集，并沉積在腎臟、骨骼等處 。但截至目前B2M是否會(huì)在AD患者大腦中沉積還不清楚。

時(shí)隔3個(gè)月，王鑫團(tuán)隊(duì)再次發(fā)文，他們發(fā)現(xiàn)B2M是繼Aβ以外的另一個(gè)AD病理因子。在AD患者腦組織中，B2M能與Aβ結(jié)合，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞毒性，此外，通過靶向敲除B2M或阻斷其與Aβ的結(jié)合，能顯著改善AD小鼠的認(rèn)知功能。

研究發(fā)表在《自然·神經(jīng)科學(xué)》上[1]。

論文首頁截圖

最初，王鑫團(tuán)隊(duì)是在唐氏綜合征患者腦中觀察到B2M沉積的現(xiàn)象。鑒于唐氏綜合征患者在40歲以后會(huì)出現(xiàn)和AD患者一樣的癥狀，因此，王鑫團(tuán)隊(duì)猜想AD患者腦中會(huì)不會(huì)同樣存在B2M沉積。

為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員檢測了AD患者大腦皮質(zhì)中B2M蛋白的表達(dá)，并觀察到與健康對(duì)照組相比，AD患者大腦中的B2M表達(dá)確實(shí)升高了。此外，研究團(tuán)隊(duì)檢測了已故AD患者腦組織中Aβ42和B2M水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)。在AD小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)B2M水平會(huì)隨小鼠的年齡增加而增加。

B2M表達(dá)升高

在AD患者和AD小鼠大腦的淀粉樣斑塊中，研究人員觀察到Aβ和B2M均為陽性的斑塊分別占總斑塊數(shù)的87.51%和84.42%。它們共同聚集在淀粉樣斑塊的核心區(qū)域。

為了確定B2M水平增加對(duì)淀粉樣斑塊沉積的影響，研究人員使用腺相關(guān)病毒（AAV）給AD小鼠遞送B2M。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B2M過表達(dá)增加了淀粉樣斑塊的數(shù)量和病理的擴(kuò)散程度。這一現(xiàn)象在注射純化B2M蛋白后的AD小鼠海馬體內(nèi)得到了驗(yàn)證。

接下來，研究人員又構(gòu)建了B2M基因敲除小鼠，來觀察B2M敲除對(duì)淀粉樣斑塊沉積的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B2M敲除不僅顯著減少了小鼠大腦中的淀粉樣沉積，還減少了可溶性和不可溶性Aβ42的水平。

更重要的是，B2M基因敲除逆轉(zhuǎn)了AD小鼠海馬CA1和DG區(qū)域的樹突棘喪失。此外，AD小鼠認(rèn)知功能也得到了改善，具體表現(xiàn)為，在水迷宮中，B2M敲除小鼠的空間記憶力得到了恢復(fù)。同樣地，研究人員通過注射反義寡核苷酸（ASO）來靶向B2M，同樣觀察到AD小鼠認(rèn)知功能的改善。

B2M敲除改善AD小鼠認(rèn)知功能

在既往研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在存在AD相關(guān)病理?xiàng)l件下，外周血中B2M水平有所增加，而且，B2M還具備穿透血腦屏障的能力。基于這些結(jié)果，研究人員提出合理假設(shè)，若能清除外周血中的B2M，或許就可以改善AD相關(guān)病理。

于是研究人員利用共生試驗(yàn)，獲得了B2M的抗體，并發(fā)現(xiàn)靜脈注射抗體可顯著改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。

最后，通過測定蛋白結(jié)合常數(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是單體還是寡聚化的Aβ均與B2M有著較高的親和力，其中寡聚化Aβ親和力更強(qiáng)，這也讓B2M能與Aβ形成致密的纖維結(jié)構(gòu)，即有著強(qiáng)神經(jīng)毒性的B2M-Aβ共聚物。

進(jìn)一步，研究人員篩選出了一個(gè)可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物的多肽P3，注射P3多肽可以顯著減輕AD小鼠腦內(nèi)淀粉樣病理，逆轉(zhuǎn)AD小鼠突觸和認(rèn)知功能缺陷。

注射P3多肽可以顯著減輕AD小鼠腦內(nèi)淀粉樣病理

總的來說，該研究提出了一個(gè)可以穿透血腦屏障的AD的治療新靶點(diǎn)。該團(tuán)隊(duì)表示，淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性不再是Aβ的“獨(dú)角戲”，而是Aβ和B2M的“雙人舞”！