非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。一般人群NAFLD患病率為25%~30%，并且不同種族和地理區(qū)域存在差異^[1]，其已成為我國以及全球最常見的慢性肝病^[2]。為進(jìn)一步了解NAFLD的新進(jìn)展，本文就本期NAFLD的診斷和評估、非藥物治療、合并慢性乙型肝炎(CHB)、靶向腸道菌群治療以及再度更名的爭議等熱點話題進(jìn)行述評。

1NAFLD的診斷與評估

對NAFLD的診斷評估包括肝脂肪變的篩查，酒精攝入的評估、代謝合并癥的篩查、排除其他引起肝脂肪變原因及“高?！盢ASH的篩查。最新的美國肝病學(xué)會(AASLD)指南^[1]指出，F(xiàn)2~4期纖維化的NASH患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件和死亡的風(fēng)險最高，定義為“高?！?NASH。肝活檢是評估肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，肝活檢的有創(chuàng)性和取樣誤差等局限性限制了其臨床廣泛應(yīng)用。為此，用于評估NAFLD各個階段的非侵入性測試(NIT)對患者的診斷、預(yù)后和療效評估非常重要，但多種NIT相關(guān)研究因研究人群、疾病嚴(yán)重程度和臨床環(huán)境而異。

肝脂肪變的早期發(fā)現(xiàn)是診斷NAFLD的第一步，脂肪肝指數(shù)、肝脂肪變性指數(shù)等無創(chuàng)評判模型是適用于基層醫(yī)院用作肝脂肪變篩查的初始策略；在影像學(xué)檢查方面，超聲雖然普及度廣，但其對于輕度肝脂肪變的敏感性較低，因此在AASLD指南中不建議將其作為篩查肝脂肪變性的工具。受控衰減參數(shù)可進(jìn)行即時半定量評估，目前應(yīng)用逐漸廣泛，而MRI的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)是最為準(zhǔn)確、可重復(fù)、精確的肝脂肪變定量手段，但由于成本、患者接受度的影響，現(xiàn)僅用于臨床科研。與NAFL相比，NASH患者中肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生率明顯增高。因此，對NASH的早期診斷并進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。持續(xù)半年以上的血液轉(zhuǎn)氨酶增高應(yīng)考慮可能存在NASH，目前大多數(shù)實驗室的轉(zhuǎn)氨酶閾值設(shè)定偏高，事實上ALT的正常值上限在男性可能為29~33 U/L，女性為19~25 U/L^[3]。已有多項臨床研究針對NASH的無創(chuàng)診斷進(jìn)行探索和驗證，但現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)和實驗室檢查等無創(chuàng)方法均不能準(zhǔn)確診斷NASH。篩查NAFLD患者的肝纖維化及肝硬化對預(yù)測肝臟相關(guān)并發(fā)癥及其死亡風(fēng)險具有重要意義。目前常用的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型FIB-4指數(shù)、NAFLD纖維化評分、APRI評分等適用于基層醫(yī)院肝纖維化的篩查以便進(jìn)一步評估。隨著影像技術(shù)發(fā)展，基于FibroScan/FibroTouch的振動控制瞬時彈性成像(VCTE)的肝硬度測量、基于超聲技術(shù)的聲脈沖輻射力成像技術(shù)、二維剪切波超聲彈性成像技術(shù)，以及基于磁共振彈性成像(MRE)均已用于無創(chuàng)肝纖維化的診斷。隨著機制研究的深入，亦有探索非編碼RNA水平以及腸道微生物群等無創(chuàng)診斷NASH和纖維化的研究。

2023年AASLD指南^[1]建議基層醫(yī)療單位采用FIB-4常規(guī)篩查NAFLD患者進(jìn)展期纖維化風(fēng)險，如果FIB-4≥1.3則建議行VCTE檢測肝硬度值，對于FIB-4＞2.67或ALT/AST持續(xù)增高或VCTE的肝硬度檢測結(jié)果高危者，建議到肝臟?？七M(jìn)一步通過MRE甚至肝活檢進(jìn)行評估。鑒于合并2型糖尿病、肥胖、中等量以上飲酒、一級親屬罹患NAFLD相關(guān)肝硬化的患者肝纖維化的合并率顯著升高，指南建議這類NAFLD患者應(yīng)常規(guī)行肝纖維化篩查。目前除了傳統(tǒng)的血清學(xué)生物標(biāo)志物及各種影像學(xué)方法，逐漸出現(xiàn)諸多基于表觀遺傳學(xué)、代謝物及腸道微生物的新興生物標(biāo)志物，但有待肝活檢組織學(xué)驗證和完善。隨著對NAFLD發(fā)病機制的深入探索，可能將涌現(xiàn)出新的精確且簡便的NIT用于NAFLD各階段的無創(chuàng)診斷和不良結(jié)局的預(yù)測。

2生活方式干預(yù)治療NAFLD

久坐少動、膳食熱量過高、膳食結(jié)構(gòu)不合理等不良生活方式與NAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關(guān)。目前尚無治療NAFLD的有效藥物，生活方式干預(yù)仍是治療NAFLD的基石。減重治療對于改善NAFLD非常有效，即使體質(zhì)量只減輕3%~5%也有40%的NAFLD患者有不同程度的肝組織學(xué)改善^[4]。即使是在合并代謝功能障礙的瘦人NAFLD中，指南也建議改變其生活方式，主要以飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整和體育鍛煉為主。NAFLD患者飲食建議主要包括減少飽和脂肪、含糖飲料、精制碳水化合物、紅肉和加工肉類，并增加蔬菜、瘦肉蛋白和魚類的攝入。地中海飲食通常被認(rèn)為可改善NAFLD患者心血管健康并減少肝脂肪變。然而，由于不同種族、地區(qū)之間生活習(xí)慣差異巨大，飲食習(xí)慣的調(diào)整面臨可行性、持久性、依從性的挑戰(zhàn)。在NAFLD患者中，配合飲食治療的體育鍛煉可減少肝臟脂肪含量、降低肝硬度值、緩解脂肪性肝炎，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化、降低門靜脈壓力，同時減少肝外疾病風(fēng)險，改善慢性肝病患者的虛弱、肌少癥和生活質(zhì)量^[5]。對于特殊NAFLD患者(如合并肝硬化、肌少癥)，可能需要不同的飲食以及鍛煉策略，即優(yōu)先考慮蛋白質(zhì)攝入并評估機體運動耐受能力^[6]。

2023年AASLD指南推薦，運動醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)師及肝病?？漆t(yī)師的多學(xué)科綜合診治模式，以及患者和家庭全面參與進(jìn)行生活方式干預(yù)的效果比單獨的專科管理更好。傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)治療依賴于醫(yī)療機構(gòu)的隨訪，受到患者生活、工作時間的限制，執(zhí)行力和隨訪效率較低。隨著人工智能的迅速發(fā)展，通過網(wǎng)絡(luò)平臺等數(shù)字醫(yī)療措施來管理患者的飲食和運動習(xí)慣可克服這些弊端，強化干預(yù)生活方式的數(shù)字治療在NAFLD患者中已初見成效^[7]。

3乙型肝炎合并脂肪肝

雖有基礎(chǔ)研究報道HBx的過表達(dá)可誘導(dǎo)肝臟脂質(zhì)蓄積。但臨床流行病學(xué)研究表明，CHB患者發(fā)生脂肪肝主要與代謝因素而并非病毒因素相關(guān)。更有臨床數(shù)據(jù)提示在CHB患者中即使除外代謝因素的影響，HBV的現(xiàn)癥感染仍與脂肪肝的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。隨著肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征的流行，盡管CHB患者不是脂肪肝的高危人群，但是代謝功能障礙相關(guān)的NAFLD在CHB患者中越來越常見，代謝紊亂、脂肪肝與HBV共同促進(jìn)慢性肝病的進(jìn)展并增加HCC風(fēng)險。

在NAFLD對CHB的影響方面，CHB患者中合并NAFLD可導(dǎo)致治療生化應(yīng)答率更低。大多數(shù)研究認(rèn)為合并NAFLD并不影響抗病毒治療的應(yīng)答，但也有研究認(rèn)為NASH誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活可能影響HBV復(fù)制或間接誘導(dǎo)抗病毒免疫反應(yīng)，從而可能對CHB患者抗病毒治療產(chǎn)生積極影響；有研究^[8]報道NAFLD與HBsAg血清學(xué)清除和HBV DNA抑制呈正相關(guān)，CHB合并NAFLD患者的HBsAg血清清除率更高。但在CHB患者中，NASH相關(guān)的肝細(xì)胞慢性炎癥、免疫細(xì)胞的激活以及炎癥因子的釋放亦可促進(jìn)CHB患者肝纖維化和HCC的進(jìn)展^[9]。在CHB對NAFLD的影響方面，HBV感染相關(guān)的炎癥也可加重NAFLD纖維化的進(jìn)展。亦有研究^[10]發(fā)現(xiàn)富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和替諾福韋艾拉酚胺可改善CHB患者的脂質(zhì)代謝狀況，并且與接受恩替卡韋治療的患者相比，接受TDF治療者的血脂下降幅度更大，TDF可能更適用于CHB合并NAFLD的治療。

NAFLD和CHB可共同促進(jìn)肝纖維化以及HCC的發(fā)生。據(jù)報道^[11]，在CHB患者中，近25%的肝酶異常與NAFLD有關(guān)，為此需謹(jǐn)慎分析合并NAFLD的CHB患者肝酶異常的原因。對于CHB合并NAFLD患者即使接受肝活檢也常難以準(zhǔn)確區(qū)分肝臟炎癥的原因，很難確定CHB炎癥嚴(yán)重程度的變化是否會影響NAFLD炎癥評分，同時也很難確定CHB炎癥消退是否會引起NAFLD改善。今后還需更多CHB合并NAFLD的體內(nèi)外研究模型以及免疫機制探索以揭示二者之間復(fù)雜的相互作用機制。

4腸菌及代謝產(chǎn)物與NAFLD

腸道菌群紊亂在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。除了腸道菌群本身，基于腸道菌群分泌、修飾和降解的代謝物是“宿主-菌群對話”的重要媒介^[12]。與健康者相比，NAFLD患者腸道菌群多樣性減少且腸菌組成異常^[13]。腸道菌群以及腸道菌群代謝產(chǎn)物的變化被認(rèn)為參與到NAFLD發(fā)生發(fā)展的病理過程。腸道菌群通過影響膽汁酸代謝進(jìn)而參與NAFLD脂質(zhì)和能量代謝途徑。腸道菌群可通過代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸特別是丁酸調(diào)控多種代謝途徑以及免疫調(diào)控、腸緊密連接屏障等機制。腸道菌群來源的脂多糖通過門靜脈血液進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放，導(dǎo)致脂肪性肝炎和纖維化。肥胖性脂肪肝患者并存的小腸細(xì)菌過度生長產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇，可導(dǎo)致自由基的釋放，削弱腸道緊密連接蛋白，并增加腸道屏障通透性，從而誘發(fā)肝臟炎癥并促進(jìn)NAFLD進(jìn)展。

在靶向腸道菌群治療NAFLD方面，過去聚焦益生菌改善宿主腸道微生態(tài)平衡，從而試用于治療腸菌紊亂相關(guān)疾病。但菌群-宿主相互作用具有穩(wěn)定性和可塑性，即已經(jīng)定殖的固有菌群對外來菌種具有定殖抵抗性，且腸道微生物的組成和功能存在個體差異。因此，采用口服有限品種的益生菌的治療價值有限。有薈萃分析^[14]報道口服益生菌對NAFLD患者的治療效果并不確切。本課題組研究^[15]發(fā)現(xiàn)，整體糞便菌群移植(FMT)可重塑腸道微生態(tài)平衡，改善肝脂肪變和胰島素抵抗，下調(diào)肝臟促炎因子水平，從而緩解NASH。但FMT亦可能存在病原體的感染以及移植微生物帶來的不相關(guān)的效果和副作用，F(xiàn)MT治療效果的穩(wěn)定性亦有待提高。隨著對“宿主-菌群”對話的深入研究，由此衍生了基于菌群代謝產(chǎn)物的治療方法。菌群代謝產(chǎn)物可改善腸道微生態(tài)，增強外源菌群在宿主腸道的定殖能力并改善定殖抵抗。例如，補充丁酸等腸道菌群代謝產(chǎn)物，通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能和修復(fù)腸黏膜屏障等機制有效治療NASH^[16]。靶向腸道菌群以及腸道菌群代謝產(chǎn)物治療在NAFLD模式動物實驗中獲得了積極的療效，但應(yīng)用至臨床還需要克服與概念和技術(shù)等方面的諸多障礙^[17]。

5NAFLD的更名爭議

20世紀(jì)80年代之前，肥胖和2型糖尿病患者少見，其中部分患者肝活檢發(fā)現(xiàn)類似酒精性肝炎的病理改變，臨床上亦無法用已知損肝因素來解釋。為此，1980年和1986年NASH及其疾病譜的拓展NAFLD的疾病術(shù)語應(yīng)運而生^[18]。從科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕嵌?，NASH和NAFLD的診斷需要排除所有可以導(dǎo)致脂肪性肝病的其他原因，這種排他性的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)極大規(guī)范了NAFLD的臨床診療行為，并保證了NAFLD臨床研究學(xué)術(shù)質(zhì)量。然而，隨著肥胖和糖尿病的流行，胰島素抵抗和代謝綜合征工作定義的完善，以及常規(guī)影像學(xué)檢查技術(shù)的普及，NAFLD從一種鮮為人知的少見病逐漸變成常見病。并且，酒精濫用在日益增多的肥胖、2型糖尿病患者群體中很常見，而CHB等其他類型肝病患者代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的患病率同樣在不斷增高。

作為一種已沿用近40年的排他性診斷的疾病術(shù)語，NAFLD的局限性愈來愈明顯，NAFLD的命名沒有明確顯示代謝功能障礙與脂肪性肝病的因果關(guān)聯(lián)，現(xiàn)已嚴(yán)重影響到脂肪性肝病的篩查、診斷與評估及其有效干預(yù)和慢病管理。此外，術(shù)語中的alcoholic(酒精濫用)存在污名化傾向，對廣大脂肪性肝病患者不夠尊敬。為此，2009年開始?xì)W美陸續(xù)有專家建議將NAFLD更名為“metabolic fatty liver disease”“metabolic syndrome associated fatty liver disease”“obesity associated fatty liver disease”。2020年，以澳大利亞和美國學(xué)者為首的全球31位NAFLD專家組成NAFLD更名小組，通過電子郵件和多輪德爾菲調(diào)查，一致同意NAFLD的更名并建議采用肯定性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。67%的專家建議將NAFLD和NASH分別更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)和代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)^[19]。鑒于至今仍無臨床診斷MASH的無創(chuàng)指標(biāo)，并且與MAFLD患者遠(yuǎn)期不良結(jié)局密切相關(guān)的肝組織學(xué)病變是肝纖維化而非MASH，2個月后發(fā)布的MAFLD工作定義建議應(yīng)用肝臟炎癥損傷與肝纖維化程度替代MASH(NASH)這一沿用至今的獨立疾病^[20]。NAFLD的更名以及MAFLD新命名的工作定義迅速得到亞太肝病學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會、北非和中東肝病學(xué)會以及患者權(quán)益組織等許多方面的支持。近3年的大量臨床研究顯示中，MAFLD比NAFLD的工作定義更能預(yù)測肝臟和心血管疾病不良結(jié)局，治療肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征的藥物在MAFLD患者治療中的作用和地位攀升。

然而，這種民間團(tuán)體推進(jìn)的更名和MAFLD的新定義受到AASLD和NASH新藥研發(fā)企業(yè)的反對。AASLD聯(lián)合歐洲肝病學(xué)會迅速成立NAFLD更名專家顧問團(tuán)，通過4輪德爾菲調(diào)查、兩次線上和線下舉辦的專題研討會，并邀請了全球肝臟病學(xué)專家、內(nèi)分泌學(xué)專家、兒科專家、患者權(quán)益組織等200余位代表的參與，最終在2023年6月24日正式對外發(fā)布“脂肪性肝病新命名的多學(xué)會的德爾菲共識”^[21]。新共識同樣建議肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，更加強調(diào)代謝心血管危險因素在脂肪性肝病中的作用，此外認(rèn)為英文”fatty”同樣存在污名化問題，為此建議將NAFLD更名為(MASLD)，并肯定NASH的重要性，建議將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)。此外，將過量飲酒和代謝心血管危險因素并存的脂肪性肝病定義為(Met-ALD)，不能滿足MASLD的NAFLD更名為隱源性脂肪性肝病(cryptogenic steatotic liver disease)。

面對AASLD的挑戰(zhàn)，亞太肝病學(xué)會專門成立MAFLD聯(lián)盟以維護(hù)MAFLD更名的成果^[22-23]。本著求同存異和摒棄爭議謀發(fā)展的精神，筆者認(rèn)為無論是“fatty liver disease”還是“steatostic liver disease”，中文譯名都可以稱為“脂肪性肝病”，并著手更新我國的代謝相關(guān)脂肪性肝病防治指南。

6小結(jié)

綜上，近20年NAFLD造成的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈指數(shù)型增長，且合并ALD和CHB等其他慢性肝病的情況越來越多，而近3年NAFLD的兩次更名和再定義難免存在爭議。今年我國出臺的《代謝相關(guān)脂肪性肝病健康管理服務(wù)包(簡版)》^[24]有望從健康體檢成人中篩選脂肪肝高風(fēng)險人群和患者并及時干預(yù)，并完善我國脂肪肝的健康管理流程。目前NAFLD有效的治療藥物仍在開發(fā)階段，改變生活方式以減重和防治肌肉衰減綜合征從而改善胰島素抵抗仍是NAFLD治療的基石。對于NAFLD機制的探索有助于新藥靶點以及脂肪性肝炎和纖維化NIT的開發(fā)，從而方便評估NAFLD患者嚴(yán)重程度、預(yù)后和藥物治療效果。

http://www./cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.002

楊蕊旭, 范建高. 非酒精性脂肪性肝病新認(rèn)識與再更名[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(8): 1775-1779