2期HERTHENA-Lung01試驗(yàn)結(jié)果顯示，大量預(yù)處理的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者使用抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC) patritumab deruxtecan (HER3-DXd)可能會(huì)獲得臨床有意義的益處。

在試驗(yàn)中，接受HER3-DXd治療的患者中幾乎有30%獲得了客觀緩解，患者的中位總生存期接近1年。

在大量預(yù)處理的EGFR突變NSCLC患者中獲得性耐藥是“普遍的”。對一線奧西替尼的耐藥機(jī)制也“多種多樣”，難以確定。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療和鉑類化療失敗后的補(bǔ)救性治療“只能提供有限的、短暫的臨床益處”。

HER3是NSCLC的“生物學(xué)和臨床重要靶點(diǎn)”。它在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，在TKI耐藥EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。

HER3-DXd由一種全人源抗her3免疫球蛋白G1單克隆抗體(patritumab)組成，通過一個(gè)基于四肽的可切割連接體連接到拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑負(fù)載(DXd)上。

患者最初被隨機(jī)分配到HER3-DXd 5.6mg/kg的固定劑量組，每3周一次，或者在3個(gè)周期內(nèi)劑量從3.2mg/kg增加到4.8mg/kg到6.4mg/kg的增加組。目前的研究結(jié)果集中在固定劑量組的225名患者身上。

大約一半的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史，患者既往接受過三次系統(tǒng)治療。大多數(shù)患者(92.9%)以前接受過第三代EGFR TKI，約40%接受過免疫治療，所有患者都接受過鉑類化療。

在中位隨訪18.9個(gè)月后，HER3-DXd在整個(gè)患者群體中確認(rèn)的客觀緩解率為29.8%。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為11.9個(gè)月。

在1b期TROPION-Lung04試驗(yàn)(NCT04612751)中治療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，在durvalumab (Imfinzi)中添加datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)，聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑，可獲得良好的療效和安全性。

根據(jù)2023年WCLC大會(huì)上的TROPION-Lung04研究的安全性和耐受性的主要終點(diǎn)顯示，Dato-DXd治療沒有新的安全性信號。與研究治療相關(guān)的治療突發(fā)事件(TEAE)在隊(duì)列2 (Dato-DXd+i藥，n = 19)和隊(duì)列4 (Dato-DXd+i藥+卡鉑，n = 14)中100%發(fā)生。在雙藥組和三藥組中，分別有42.1%和71.4%的患者出現(xiàn)3級或更高級別的TEAE;然而，只有31.6%和35.7%與治療有關(guān)。在隊(duì)列2中，31.6%的患者發(fā)生了與研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，而在隊(duì)列4中這一比例為35.7%。

對于隊(duì)列2中的患者，沒有劑量限制性毒性(DLT)，但隊(duì)列4中有2例DLT患者。1例患者有3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，另1例患者有3級口炎和3級黃斑丘疹。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)TEAE與死亡相關(guān)，但分別有21.1%和21.4%的患者停止使用隊(duì)列2和4中的任何藥物，21.1%和14.3%的患者停止使用Dato-DXd。

在接受雙藥治療的患者中，15.8%的患者經(jīng)歷了任何級別的藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病(ILD)，而接受三聯(lián)治療的患者中，這一比例為7.1%。隊(duì)列2中分別有5.3%的患者出現(xiàn)1、2、3級或更高級別的ILD。隊(duì)列4只有7.1%的患者有2級ILD。在隊(duì)列2中沒有確定的ILD 5級事件和1例4級事件。

在雙藥組中，在15%或更多的患者中觀察到的最常見的1/2級TEAE包括便秘(58%)、脫發(fā)(53%)和唇炎(42%)。最常見的3級或更高級別事件是肺炎和唇炎，均為11%。在三藥治療中，口腔炎、脫發(fā)和惡心是最常見的1/2級事件，各占57%。貧血(36%)、血小板減少(21%)、淋巴細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少(各14%)是三藥治療中最常見的3級或更高級別事件。

在一線環(huán)境下，隊(duì)列2中的14例患者和隊(duì)列4中的13例患者獲得了總緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。隊(duì)列2和隊(duì)列4的ORR分別為50.0% (95% CI, 23.0%-77.0%)和76.9% (95% CI, 46.2%-95.0%)。兩組患者的最佳反應(yīng)均為部分反應(yīng)。隊(duì)列2中病情穩(wěn)定的患者占42.9%，隊(duì)列4中占15.4%。每個(gè)隊(duì)列中只有1例患者有進(jìn)展性疾病。隊(duì)列2和隊(duì)列4的DCR分別為92.9% (95% CI, 66.1%-99.8%)和92.3% (95% CI, 64.0%-99.8%)。

在總體人群中，隊(duì)列2 (n = 19)的ORR為47.4%，隊(duì)列4 (n = 14)的ORR為71.4%。對于接受三藥治療的患者，反應(yīng)率高于接受雙藥治療的患者。這在所有PD-L1表達(dá)水平中都觀察到了。

Dato-DXd是一種靶向trop2的ADC。該藥物先前在臨床前數(shù)據(jù)顯示增強(qiáng)了對PD-1和PD-L1抑制劑的抗腫瘤反應(yīng)，并在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC人群的1期TROPION-PanTumor01 (NCT03401385)和1期TROPION-Lung02 (NCT04526691)試驗(yàn)中顯示出早期臨床療效和可管理的安全性。

在其他治療過的患者的試驗(yàn)中，Dato-DXd在TROPION-PanTumor01試驗(yàn)中獲得了26%的確認(rèn)ORR，并且在TROPION-Lung01試驗(yàn)(NCT04656652)中與多西他賽相比顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。在TROPION-Lung02試驗(yàn)中，在treatment-na?ve患者中，Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗 (Keytruda)聯(lián)合或不聯(lián)合鉑基化療的ORR分別為50%和57%。

Dato-DXd將繼續(xù)在即將進(jìn)行的3期試驗(yàn)中進(jìn)行評估，包括AVANZAR (NCT05687266)、TROPION-Lung07 (NCT05555732)和TROPION-Lung08 (NCT05215340)試驗(yàn)。這些研究將探討Dato-DXd聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。

EVOKE-02研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、全球、多中心、多隊(duì)列的2期研究，評估了靶向trop2的ADC藥物Trodelvy（SG）+帕博利珠單抗（K藥）±化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效，這些患者不具有靶向藥物可治療的基因組變異，且不論這些患者的PD-L1表達(dá)水平如何。

初步分析結(jié)果顯示，PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥50%的患者群體（隊(duì)列A，n=29）的確認(rèn)和未確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為69%，疾病控制率（DCR）為86%。PD-L1 TPS＜50%的患者群體（隊(duì)列B，n=32）的ORR為44%，DCR為78%。兩個(gè)隊(duì)列合并數(shù)據(jù)分析顯示，患者的ORR為56%，DCR為82%。數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），兩個(gè)隊(duì)列在6個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率均為88%。

在EVOKE-02研究中，Trodelvy與Keytruda聯(lián)合使用的安全性與每種制劑的已知安全性一致。最常見的任何級別的治療辦法不良反應(yīng)是腹瀉（54%）、貧血（48%）和乏力（38%）。Trodelvy的已知關(guān)鍵安全事件并沒有隨著K藥的加入而增加。免疫相關(guān)不良事件與K藥的已知安全性一致。不良事件導(dǎo)致的停藥率為18%。觀察到一例與治療相關(guān)的死亡是由于敗血癥。

B7-H3是一種跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白，在包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的幾種腫瘤類型中過表達(dá)。在小細(xì)胞肺癌患者中，65%的患者為B7-H3過表達(dá)，與疾病不良預(yù)后有關(guān)。

I-DXd I/II期研究評估了新型ADC藥物I-DXd治療小細(xì)胞肺癌的效果。研究結(jié)果顯示，I-DXd治療的客觀緩解率為52.4%，中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，中位總生存期為12.2個(gè)月。

I-DXd是一種靶向B7-H3的新型ADC藥物，采用經(jīng)過臨床驗(yàn)證的deruxtecan(DXd)平臺(tái)技術(shù)，將B7-H3 IgG1單克隆抗體通過具有血漿穩(wěn)定性的連接子與強(qiáng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載藥偶聯(lián)，能增強(qiáng)靶向腫瘤細(xì)胞死亡并減少載藥的全身暴露。