近些年，圍手術(shù)期免疫治療是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究熱點(diǎn)。既往多項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)，新輔助免疫化療在可切除 NSCLC 患者中具有顯著的療效和安全性，主要病理緩解（MPR）率達(dá) 30.2% 至 48.5%。那么，是否有更優(yōu)的聯(lián)合治療模式進(jìn)一步提高 NSCLC 患者圍手術(shù)期免疫治療效果呢？ 既往研究表明，立體定向體部放射治療（SBRT）可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，并能增強(qiáng)術(shù)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的效果。一項(xiàng)研究對(duì)比了 SBRT 后序貫 PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗與單純度伐利尤單抗新輔助治療 IA-IIIA 期 NSCLC 的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合 SBRT 后將 MPR 從 6.7% 顯著提高至 53.3%。然而，SBRT 能否在新輔助免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效，目前尚不清楚。為了解答這個(gè)問(wèn)題，中山大學(xué)腫瘤防治中心楊弘、趙澤銳團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了 II 期 SACTION-01 研究，旨在評(píng)估 SBRT 聯(lián)合免疫化療在可切除 NSCLC 患者新輔助治療中的療效和安全性。 2023 年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，SACTION-01 研究最終研究結(jié)果在 Proffered Paper session 環(huán)節(jié)公布 [Stereotactic body radiation therapy with sequential immunochemotherapy as neoadjuvant therapy in resectable non-small cell lung cancer]，摘要號(hào)：LBA60，結(jié)果顯示：新輔助 SBRT 后序貫替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療的耐受性及可行性良好，MPR 率高達(dá) 76.1%。丁香園腫瘤時(shí)間特邀趙澤銳教授就這一重要研究成果進(jìn)行深入解讀。 新輔助 SBRT 聯(lián)合免疫化療，MPR 率達(dá) 76.1%本研究納入了 46 例 II-IIIB 期（AJCC 第八版）、EGFR/ALK 突變陰性的可切除 NSCLC 患者，其中 38 例（82.6%）為 III 期患者。入組患者均接受了 SBRT（8 Gyx3 次分割）治療肺部原發(fā)腫瘤，然后接受 PD-1 抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療兩個(gè)周期（每 21 天為 1 個(gè)周期）。治療后 4-6 周，對(duì)無(wú)全身性疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行手術(shù)切除。研究主要終點(diǎn)是 MPR，即原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)中存活腫瘤的比例 ≤10%。 在 46 例患者中，2 例患者因疾病進(jìn)展和 5 級(jí)中性粒細(xì)胞減少而取消手術(shù)，其余 44 例（95.7%）患者接受了 R0 切除術(shù)，無(wú)一例需要全肺切除。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。MPR 率高達(dá) 76.1%（35/46，95%CI：61.2-87.4），病理完全緩解率（pCR）為 52.2%（24/46，95%CI：36.9-67.1）。在 46 例 cN1/2 病例中，35 例患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰 (ypN0)(76.1%)。 問(wèn)及研究設(shè)計(jì)初衷，趙澤銳教授談道：「隨著近些年來(lái)免疫治療的興起，非小細(xì)胞肺癌術(shù)前圍手術(shù)期的治療模式有了很大改變。術(shù)前免疫聯(lián)合化療，是目前 NSCLC 新輔助治療的基石。為了進(jìn)一步提高病理緩解率，我們需要在此基礎(chǔ)上探索更優(yōu)的治療模式。本研究設(shè)計(jì)的初衷來(lái)源于一項(xiàng) II 期研究結(jié)果，該結(jié)果顯示 SBRT 聯(lián)合 PD-L1 抑制劑對(duì)比 PD-L1 抑制劑單藥可明顯提高 MPR 率。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了 SBRT 序貫替雷利珠單抗聯(lián)合化療的 II 期研究，結(jié)果令人滿意，MPR 率達(dá) 76.1%，pCR 率為 52.2%?！?/span> 既往研究大多提示，PD-L1 陽(yáng)性人群、高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）人群對(duì)于免疫治療獲益更明顯，那么，在 SACTION-01 研究中，MPR 率和 pCR 率是否也與 PD-L1 表達(dá)或 TMB 相關(guān)呢？ 趙澤銳教授表示，「目前我們?nèi)栽谔剿鳢熜ьA(yù)測(cè)標(biāo)記物。雖然在今年的 ASCO 會(huì)議上，本研究已進(jìn)行了壁報(bào)展示，但當(dāng)時(shí)入組尚未完成，數(shù)據(jù)不夠完善。本次報(bào)告的是最終數(shù)據(jù)，從目前的亞組分析結(jié)果來(lái)看，PD-L1 陽(yáng)性或陰性患者的療效并無(wú)顯著差異。在傳統(tǒng)免疫聯(lián)合化療研究中，如 CheckMate-816 研究中似乎 PD-L1 陽(yáng)性患者獲益更多，那么是否是加入 SBRT 能夠提高 PD-L1 陰性患者的療效呢？我們期待后續(xù)的深度研究結(jié)果?！?/span> 在安全性方面，12 例患者 (26.1%) 發(fā)生了與新輔助治療相關(guān)的 3 級(jí)或以上不良事件，最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥 (13.0% [n = 6])、肺炎 (4.3% [n = 2]) 和貧血 (4.3% [n = 2]）。兩名患者因 3 級(jí)肺炎而延遲手術(shù)（最后一個(gè)周期免疫化療后 77 天和 134 天）。未觀察到手術(shù)后 30 天內(nèi)患者死亡。 總體來(lái)說(shuō)，SBRT 序貫替雷利珠單抗聯(lián)合雙藥化療安全性良好。趙澤銳教授特別提到，「入組人群中，大部分是中央型患者，比例接近 60%。最初我們擔(dān)心，SBRT 的加入會(huì)增加肺炎或其他新的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，但從客觀數(shù)據(jù)來(lái)看這種風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加。具體到肺炎發(fā)生率，3 級(jí)及以上肺炎發(fā)生率約 4% 左右，這一比例是可接受的。」 放眼未來(lái)，III 期研究有待開(kāi)展根據(jù) ClinicalTrials 公布的信息，目前還有一項(xiàng)針對(duì)可切除的 IIA 至 IIIB 期 NSCLC 的新輔助納武利尤單抗和化療聯(lián)合或不聯(lián)合 SBRT 的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī) II 期研究 (NCT05500092，CA209-6K6)。在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，SBRT 聯(lián)合序貫免疫化療是否有可能成為可切除 NSCLC 患者的新輔助治療的主流選擇呢？ 趙澤銳教授提到，「該研究?jī)H為 II 期單臂研究，這個(gè)方案能否改變未來(lái)治療模式，目前很難下結(jié)論，更多的是這個(gè)研究給我們啟發(fā)，該治療方案可能為 PD-L1 陰性人群在術(shù)前治療中增敏，使其獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)。在未來(lái)仍需開(kāi)展 III 期隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)該治療模式與標(biāo)準(zhǔn)免疫化療帶來(lái)的獲益?！?/span> |
