2023年10月20-24日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)主辦的2023 ESMO年會(huì)于西班牙召開。其中，由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王長利教授牽頭的替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）“新輔助+輔助”治療的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究——RATIONALE-315研究驚艷亮相，多項(xiàng)結(jié)果創(chuàng)造了領(lǐng)域新突破。

RATIONALE-315研究^[1]帶來了史上最高pCR率41%、史上最高M(jìn)PR率56%、史上最高手術(shù)率84%，全面刷新肺癌圍術(shù)期免疫治療歷史紀(jì)錄，開辟了肺癌患者在圍術(shù)期治療的新格局，為患者帶來更多治療選擇的同時(shí)，引領(lǐng)大家向著治愈又邁進(jìn)一步！

目前，手術(shù)是早中期可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的首選治療方法，根治性手術(shù)后5年內(nèi)無復(fù)發(fā)，即達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)——這是無數(shù)肺癌患者夢(mèng)寐以求的目標(biāo)。然而，實(shí)際上仍有許多患者在手術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，影響總生存期^[2]。因此，如何改善患者的長期生存獲益，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是可切除的Ⅱ期或Ⅲ期患者亟待解決的臨床難題。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，通過新輔助治療，即在手術(shù)治療之前進(jìn)行干預(yù)，可以提高治愈率。一方面，新輔助治療可以縮小原發(fā)腫瘤，降低腫瘤的分期，增加手術(shù)切除的可能性；另一方面，還可以控制微小轉(zhuǎn)移灶^[3]，有利于后續(xù)的治療并改善患者的預(yù)后。

然而，傳統(tǒng)的新輔助化療雖然能夠改善NSCLC患者的預(yù)后，但pCR率不足5%^[4]，5年生存率僅提高了5%^[5]，依舊差強(qiáng)人意。因此研究者們提出，既然免疫治療已經(jīng)改變了晚期肺癌患者的治療格局，那是否可以應(yīng)用于圍術(shù)期的治療呢？

RATIONALE-315研究結(jié)果的公布，為這個(gè)方向的探索提供了有利的證據(jù)。

RATIONALE-315研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，目的是在可切除的Ⅱ-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者中評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療進(jìn)行圍術(shù)期治療的療效和安全性，研究由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院王長利教授牽頭，全國45家中心共入組了453例患者。

隨著免疫治療在NSCLC圍術(shù)期的應(yīng)用越來越普遍，免疫治療的療效如何，是患者最為關(guān)注的問題。pCR是免疫治療時(shí)代圍術(shù)期最核心的療效指標(biāo)之一，被定義為在切除的腫瘤組織和區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行完整評(píng)估后沒有任何殘留的腫瘤細(xì)胞，代表著患者的腫瘤病灶完全消失。pCR率亦直接反應(yīng)藥物對(duì)腫瘤的深度緩解能力，因此視為免疫激活金標(biāo)準(zhǔn)。且既往多項(xiàng)研究一致表明pCR和MPR可以預(yù)示更好的EFS（無事件生存期）以及OS（總生存期）。

RATIONALE-315研究結(jié)果顯示：替雷利珠單抗聯(lián)合化療組 pCR率高達(dá)41%（化療組僅6%），即四成患者術(shù)后病理檢測(cè)，腫瘤全部消失！MPR率高達(dá)56%（化療組僅15%），即超半數(shù)患者術(shù)后病理檢測(cè)，腫瘤減少90%以上！

這一數(shù)據(jù)放在既往其他免疫治療的類似研究中也絕對(duì)亮眼：

肺癌圍術(shù)期免疫治療Ⅲ期臨床研究匯總

參考文獻(xiàn)^[6,7,8,9,1]

王長利教授表示，此次公布的RATIONALE-315研究將pCR率從既往同類研究免疫聯(lián)合化療方案的20%左右翻倍提升至41%，這無疑是圍術(shù)期免疫治療的重大進(jìn)步。這也得益于替雷利珠單抗獨(dú)特的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，方造就了免疫激活金標(biāo)準(zhǔn)pCR實(shí)現(xiàn)質(zhì)的飛躍。近日，RATIONALE-315研究的MPR（主要病理緩解）和EFS（無事件生存期）雙終點(diǎn)全面報(bào)陽，可以預(yù)見，替雷利珠單抗RATIONALE-315研究史上最高的pCR率和MPR率讓我們對(duì)即將公布的EFS結(jié)果充滿期待，為肺癌患者帶來更低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及更多手術(shù)治愈可能！

同樣令人驚喜的是，RATIONALE-315研究表明，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組的手術(shù)率提升至84%，遠(yuǎn)超其他同類研究，且因疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)取消手術(shù)的比例僅為4.9%。并且我們發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)的新輔助化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合替雷利珠單抗免疫治療，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率僅11.1%，與化療組相當(dāng)，其中與替雷利珠單抗相關(guān)的SAE僅有4.9%（vs 3.1%），兼顧卓越療效與優(yōu)異安全性，讓更多NSCLC患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。

替雷利珠單抗憑借肺癌圍術(shù)期免疫治療史上最高pCR率、史上最高M(jìn)PR率、史上最高手術(shù)率，以及優(yōu)異的安全性，為肺癌患者圍術(shù)期免疫治療提供了優(yōu)質(zhì)之選。

RATIONALE-315研究提供了創(chuàng)新的給藥方案，不僅新輔助階段采用了3-4個(gè)周期替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案，讓選擇更靈活，便于患者把握最佳手術(shù)時(shí)機(jī)；同時(shí)術(shù)后輔助免疫治療延長至每6周給藥400mg（傳統(tǒng)方案為每3周給藥200mg），意味著患者術(shù)后只需要接受8次的輔助免疫治療，這一創(chuàng)新大大減少了患者奔波治療的辛苦，節(jié)省了診療成本，便于長期隨訪。

王長利教授表示，RATIONALE-315研究的成功為Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者提供了一個(gè)更符合中國臨床實(shí)踐、更好地滿足臨床需求以及療效更優(yōu)的圍術(shù)期免疫全程治療方案，臨床上早中期肺癌患者僅依賴手術(shù)的年代徹底結(jié)束了，未來“新輔助+輔助”圍術(shù)期免疫全程治療模式將成為主流，相信這將極大地改善中國早中期NSCLC患者的生存獲益。

常言道：貨比三家。對(duì)于肺癌患者，選擇合適的藥物或治療方案也是如此。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前在國內(nèi)上市的PD-(L)1抑制劑中，使用人數(shù)最多的就是替雷利珠單抗^[10]。

對(duì)于患者而言，替雷利珠單抗相較其他選擇有何優(yōu)勢(shì)，令其獨(dú)具吸引力呢？

1. 歐盟上市，彰顯國際品質(zhì)：9月19日，替雷利珠單抗走出國門，經(jīng)歐洲藥品管理局 (EMA) 人用藥品委員會(huì) (CHMP) 批準(zhǔn)在歐盟上市，成為首個(gè)揚(yáng)帆出海的中國原研PD-(L)1單抗，足以證明，其品質(zhì)可媲美國際產(chǎn)品。

2. 全人群獲益，肺癌患者都能用：目前，替雷利珠單抗五項(xiàng)Ⅲ期研究均取得成功，成為全球目前唯一實(shí)現(xiàn)肺癌領(lǐng)域從早期到晚期、從非小到小肺全人群獲益“大滿貫”的PD-(L)1單抗藥物！

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3. 9項(xiàng)適應(yīng)癥已納入醫(yī)保，價(jià)格親民：替雷利珠單抗已經(jīng)在多個(gè)癌種取得突破，斬獲了11項(xiàng)適應(yīng)癥，9項(xiàng)已經(jīng)納入醫(yī)保，肺癌相關(guān)適應(yīng)癥已有3項(xiàng)納入，是唯一晚期非小細(xì)胞肺癌全線全人群可醫(yī)保、肺鱗癌獨(dú)家聯(lián)合白紫可醫(yī)保的PD-(L)1單抗藥物。雖然在肺癌圍術(shù)期階段，尚未有任何免疫藥物進(jìn)入醫(yī)保，但替雷利珠單抗經(jīng)過多輪醫(yī)保談判，但替雷利珠單抗經(jīng)過多輪醫(yī)保談判，價(jià)格已大幅降低，以當(dāng)前價(jià)格計(jì)算全年自費(fèi)治療費(fèi)用也不到5萬元！

4. Fc段改造，卓爾不凡：替雷利珠單抗Fc段經(jīng)基因工程改造，可減少與巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的FcγR結(jié)合，能有效避免抗體依賴的細(xì)胞吞噬效應(yīng)，最大程度減少巨噬細(xì)胞對(duì)效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的吞噬，保留T細(xì)胞“戰(zhàn)斗力”及抗腫瘤作用^[11-12]，高效低毒。

總結(jié)

從改變晚期肺癌患者治療格局到重塑圍術(shù)期免疫治療獲益水準(zhǔn)；從適應(yīng)癥納入醫(yī)保最多的免疫藥物到五項(xiàng)Ⅲ期研究全部成功，覆蓋肺癌全人群；從扎根中國患者需求到走出中國、邁向世界，替雷利珠單抗向世界展示了中國原創(chuàng)新藥的品質(zhì)，更是體現(xiàn)了中國研究者濟(jì)世惠民的初心。正是這樣一款有實(shí)力、有溫度、高品質(zhì)的好藥，才成為了患者心中的上上之選。

未來，科普君也期待看到替雷利珠單抗能帶來更多驚喜，更多治愈的曙光；希望中國創(chuàng)新藥物能走向更廣闊的天地，讓國內(nèi)外的腫瘤患者都能從中獲益。