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乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌約占全部乳腺癌的65%-70%[1]。幸運的是，HR+/HER2-乳腺癌使用內(nèi)分泌輔助治療的生存預后較好。隨著內(nèi)分泌治療的廣泛應用，內(nèi)分泌耐藥成為臨床上面臨的棘手問題。
目前，對于內(nèi)分泌耐藥HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是一線優(yōu)選，若進展則選用其他靶向藥物或進行化療[2]，但內(nèi)分泌耐藥后的治療選擇生存期仍然有限，為解決內(nèi)分泌耐藥后如何選擇治療方案的問題，學界進行了多方面的探索?？贵w藥物偶聯(lián)物（ADC）被稱為“魔法子彈”，可特異性靶向表達靶抗原的腫瘤細胞，從而精準打擊腫瘤細胞。而Trop-2是ADC的熱門靶點，在所有乳腺癌亞型中均高表達，在正常的組織中表達較低[3]。Trop-2 ADC是一種極具潛力的用于內(nèi)分泌耐藥后的靶向治療。 本次歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會報道了新型Trop-2 ADC Dato-DXd的關鍵性III期臨床研究TROPION-Breast01的結(jié)果（摘要號：LBA11），為內(nèi)分泌治療后進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新選擇[4]。 為此，本期特邀河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院耿翠芝教授結(jié)合領域現(xiàn)狀，點評本次數(shù)據(jù)，展望HR+乳腺癌治療前景。 外科學博士，主任醫(yī)師，二級教授，博士生導師中國臨床腫瘤學會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員
中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委
中華醫(yī)學會腫瘤學分會乳腺癌學組委員
中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病專家培訓委員會常委
河北省乳腺癌專業(yè)委員會主任委員 TROPION-Breast01關鍵研究數(shù)據(jù)公布[4] 為內(nèi)分泌耐藥后治療帶來新選擇 TROPION-Breast01是一項全球、隨機、開放標簽III期臨床研究，探索Dato-DXd對比研究者選擇的化療（ICC）治療既往接受過1-2線化療、內(nèi)分泌治療后進展或不適合內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-乳腺癌患者（包括HER2低表達、HER2零表達人群）。按照1：1比例隨機分至Dato-DXd組和ICC組。主要研究終點為盲態(tài)獨立評審委員會（BICR）評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。關鍵次要終點為客觀緩解率（ORR）、研究者評估（INV）的PFS、安全性。 TROPION-Breast01研究的研究設計和入排標準
值得注意的是，TROPION-Breast01研究的入組人群中，既往接受過CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占82%，100%是化療經(jīng)治的后線患者，是既往臨床上治療選擇非常有限的人群。  TROPION-Breast01研究入組人群基線情況
結(jié)果顯示，Dato-DXd相比ICC治療內(nèi)分泌耐藥或既往經(jīng)1-2線化療治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌BCIR評估的PFS為6.9個月 vs. 4.9個月，HR=0.63（95%CI 0.52-0.76）；INV評估的PFS為6.9個月 vs. 4.5個月，HR=0.64，（95%CI 0.53-0.76）。無論是BICR還是INV評估的PFS都一致顯示，Dato-DXd可顯著延長患者PFS。  TROPION-Breast01研究PFS
所有亞組均傾向于Dato-DXd的獲益，對于既往接受過CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，相比于后續(xù)化療，Dato-DXd可降低復發(fā)或死亡風險（HR=0.62）。
無論種族、年齡（＜65歲患者，或是≥65歲老年患者）還是既往化療線數(shù)如何，DATO-DXd均可降低患者的復發(fā)或死亡風險。 TROPION-Breast01研究亞組分析結(jié)果
Dato-DXd組的ORR為36.4%，而ICC組為22.9%。值得注意的是，在多線經(jīng)治的患者中，使用Dato-DXd治療有0.5%患者可達到完全緩解（CR）。可見相較于化療，Dato-DXd對疾病控制的效果更佳。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但觀察到Dato-DXd組療效更優(yōu)的獲益趨勢。  TROPION-Breast01研究緩解情況和生存
在安全性方面，Dato-DXd組主要是1-2級治療相關不良事件（TRAE）。接受Dato-DXd治療的患者≥3級TRAEs發(fā)生率為21%，而ICC組為45%，Dato-DXd的≥3級TRAEs僅為ICC組的一半。Dato組和ICC組因TRAEs導致減量的發(fā)生率為21% vs. 30%，因TRAEs導致中斷治療的發(fā)生率為12% vs. 25%。化療組出現(xiàn)1例因TRAEs導致死亡。  TROPION-Breast01研究總體安全性情況
TROPION-Breast01研究達到了BICR評估PFS、INV評估PFS的雙終點，確證了Dato-DXd在內(nèi)分泌耐藥、既往經(jīng)1-2線化療HR+/HER2-乳腺癌患者的療效。Dato-DXd治療這部分人群的ORR達36.4%，相比化療顯著提升。而且，安全性總體優(yōu)由于化療。因此，對于經(jīng)歷過多線治療的HR+/HER2-晚期患者而言，Dato-DXd對比化療有望成為一種療效好、耐受性以及安全性更好的治療選擇。目前，Trop-2 ADC在晚期三陰性乳腺癌（TNBC）后線治療的療效已經(jīng)被確證，也可作為內(nèi)分泌耐藥或者伴有內(nèi)臟危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌二線治療的選擇[5]。本次ESMO會議上公布了Dato-DXd、戈沙妥珠單抗（SG）和SKB264的研究結(jié)果。盡管ADC在藥物結(jié)構(gòu)上相似，但搭載的細胞毒藥物、連接子均有差異。
● Dato-DXd由人源化抗Trop-2 IgG1單克隆抗體與有效載荷強效拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd通過穩(wěn)定的四肽可裂解連接子偶聯(lián)而成。
● SG由靶向癌細胞Trop-2蛋白抗體sacituzumab，和伊立替康類似物SN-38結(jié)合而成。
● SKB264由人源化抗Trop-2單抗，通過CL2A連接子（連接子的抗體端采用甲磺?；奏崿F(xiàn)與抗體不可逆偶聯(lián)），與自研毒素小分子T030（拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑）結(jié)合而成。 Dato-DXd的藥物結(jié)構(gòu)
SKB264目前尚處于I/II期臨床研究階段。而Dato-DXd、SG均公布了III期臨床研究結(jié)果。  * 不同藥物之間的非頭對頭研究，研究結(jié)果不可直接比較
Dato-DXd治療前景廣闊，或?qū)⒏淖內(nèi)橄侔┥娼Y(jié)局 HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標準治療方案為CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。隨著CDK4/6抑制劑在臨床普及，CDK4/6抑制劑原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥成為臨床亟需解決的問題。TROPION-Breast01研究入組人群中納入了較高比例的既往使用過CDK4/6抑制劑患者，占82%。在這部分CDK4/6抑制劑經(jīng)治的患者中，Dato-DXd可降低疾病進展/死亡風險38%（HR=0.62）。這無疑為CDK4/6抑制劑經(jīng)治的HR+/HER2-乳腺癌患者提供較好的治療選擇。
在另一項針對不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC一線治療的多中心、多臂、開放標簽Ib/II期BEGONIA研究中，Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗展現(xiàn)了較好的治療數(shù)據(jù)。其中，隊列7入組62例患者，無論PD-L1和Trop-2表達狀態(tài)。結(jié)果顯示，確認的ORR為79%，CR率為10%，中位緩解持續(xù)時間為15.5個月，中位PFS為13.8個月。需注意的是，入組患者中87%患者為PD-L1低表達。這意味著對于PD-L1低表達的TNBC患者，ADC聯(lián)合PD-1抑制劑是一種有潛力的治療方案，未來或?qū)⑦M一步延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量[9]。
隨著ADC時代的到來，越來越多的藥物可供選擇， Dato-DXd單藥或聯(lián)合治療給HR+/HER2-乳腺癌、TNBC帶來有希望的治療方案，填補了臨床治療的空白。未來如何進行不同靶點的ADC的區(qū)隔，如何進行ADC耐藥后的選擇都是值得探討和研究的方向，相信未來Dato-DXd的臨床試驗能夠帶來更多令人驚喜的結(jié)果，為乳腺癌患者帶來生存新希望。 參考文獻 [1] Huppert, Laura A et al. CA: a cancer journal for clinicians vol. 73,5 (2023): 480-515.
[2] 張胡云龍,等.中國臨床藥理學與治療學, 2023, 28(8):854-865.
[3] Cardillo, Thomas M et al. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 17,10 (2011): 3157-69.
[4] Aditya Bardia et al. 2023 ESMO LBA11.
[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 4. 2023
[6] Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 26:JCO2201002.
[7] Sara M. Tolaney, et al. 2023 ASCO 1003 Oral Abstract Session.
[8] Rugo, Hope S et al. Lancet (London, England) vol. 402,10411 (2023): 1423-1433.
[9] 2023 ESMO，378MO.
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