Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone 作者：Gargi Banerjee, Simon F. Farmer, Harpreet Hyare, Zane Jaunmuktane, Simon Mead, Natalie S. Ryan, Jonathan M. Schott, David J. Werring, Peter Rudge, John Collinge Nature Medicine：2024/01/29 Alzheimer’s disease (AD) is characterized pathologically by amyloid-beta (Aβ) deposition in brain parenchyma and blood vessels (as cerebral amyloid angiopathy (CAA)) and by neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated tau. Compelling genetic and biomarker evidence supports Aβ as the root cause of AD. We previously reported human transmission of Aβ pathology and CAA in relatively young adults who had died of iatrogenic Creutzfeldt–Jakob disease (iCJD) after childhood treatment with cadaver-derived pituitary growth hormone (c-hGH) contaminated with both CJD prions and Aβ seeds. This raised the possibility that c-hGH recipients who did not die from iCJD may eventually develop AD. Here we describe recipients who developed dementia and biomarker changes within the phenotypic spectrum of AD, suggesting that AD, like CJD, has environmentally acquired (iatrogenic) forms as well as late-onset sporadic and early-onset inherited forms. Although iatrogenic AD may be rare, and there is no suggestion that Aβ can be transmitted between individuals in activities of daily life, its recognition emphasizes the need to review measures to prevent accidental transmissions via other medical and surgical procedures. As propagating Aβ assemblies may exhibit structural diversity akin to conventional prions, it is possible that therapeutic strategies targeting disease-related assemblies may lead to selection of minor components and development of resistance. 阿爾茨海默病（AD）的病理特征是腦實(shí)質(zhì)和血管中的淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積（稱(chēng)為腦淀粉樣血管?。–AA））和過(guò)度磷酸化tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。令人信服的遺傳和生物標(biāo)志物證據(jù)支持Aβ是AD的根本原因。我們之前報(bào)道了在相對(duì)年輕的成年人中，Aβ病理學(xué)和CAA的人類(lèi)傳播，這些人在兒童時(shí)期用受CJD朊病毒和Aβ種子污染的尸體來(lái)源的垂體生長(zhǎng)激素（c-hGH）治療后死于醫(yī)源性克雅氏?。╥CJD）。這增加了沒(méi)有死于iCJD的c-hGH受體最終可能發(fā)展為AD的可能性。在這里，我們描述了在AD表型譜內(nèi)發(fā)生癡呆和生物標(biāo)志物變化的受體，表明AD和CJD一樣，具有環(huán)境獲得性（醫(yī)源性）形式以及晚發(fā)性散發(fā)性和早發(fā)性遺傳形式。盡管醫(yī)源性AD可能很罕見(jiàn)，也沒(méi)有跡象表明Aβ可以在日常生活活動(dòng)中在個(gè)體之間傳播，但它的認(rèn)識(shí)強(qiáng)調(diào)了審查預(yù)防通過(guò)其他醫(yī)療和外科程序意外傳播的措施的必要性。由于傳播的Aβ組裝體可能表現(xiàn)出類(lèi)似于傳統(tǒng)朊病毒的結(jié)構(gòu)多樣性，針對(duì)疾病相關(guān)組裝體的治療策略可能導(dǎo)致小成分的選擇和耐藥性的發(fā)展。 一個(gè)世紀(jì)前，德國(guó)精神科醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）觀察到了一些有著奇怪疾病特征的患者，他們會(huì)產(chǎn)生無(wú)法分辨方向，喪失記憶等典型癥狀。在解剖了去世患者的腦部后，阿爾茨海默醫(yī)生觀察到了一種當(dāng)時(shí)被稱(chēng)作“老年性斑塊”的結(jié)構(gòu)，同時(shí)還伴有一些神經(jīng)纖維纏結(jié)，他認(rèn)為這是與特殊疾病發(fā)生具有密切關(guān)系的病理變化。
如今，我們對(duì)這種以他姓氏命名的阿爾茨海默?。ˋD）不再陌生，而這些病理學(xué)特征也明確為β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白纏結(jié)。這兩種錯(cuò)誤折疊蛋白的堆積是AD發(fā)生的關(guān)鍵推動(dòng)因素，而一些遺傳學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)擁有特定基因變異，比如擁有APOE4的人群面臨著更高的AD風(fēng)險(xiǎn)。但這些情形都是針對(duì)個(gè)體疾病發(fā)展而言的，我們或許還沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)AD可以傳染的案例。在最新的《自然-醫(yī)學(xué)》研究中，作者分析了上世紀(jì)50年代至80年代接受過(guò)人類(lèi)尸體腦垂體來(lái)源生長(zhǎng)激素(c-hGH）治療的人群，這部分人中有一些已經(jīng)出現(xiàn)了早期以及進(jìn)行性的認(rèn)知障礙，達(dá)到AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在約30年的時(shí)間里，光英國(guó)至少有1800多名患者接受了c-hGH療法，該療法被禁止的原因是被發(fā)現(xiàn)會(huì)傳播致死性的克雅氏病，這說(shuō)明這些激素制品中受到了朊病毒污染，其致病因子的本質(zhì)是一種錯(cuò)誤折疊和聚集的蛋白。科學(xué)家對(duì)這些接受了c-hGH治療，因克雅氏病去世的人進(jìn)行了解剖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者大腦中同樣有著大量淀粉樣蛋白的堆積。這無(wú)疑也加深了AD同樣能通過(guò)這些治療傳播的可能性。這種推測(cè)并非毫無(wú)根據(jù)，與朊病毒感染發(fā)展類(lèi)似，AD也是通過(guò)錯(cuò)誤折疊、聚集的蛋白推動(dòng)而來(lái)。既然朊病毒能抵抗傳統(tǒng)滅活過(guò)程保留在c-hGH制劑中，那為何淀粉樣蛋白不可以呢？這樣β淀粉樣蛋白也會(huì)變成毒性種子慢慢在大腦傳播。新研究中，作者調(diào)查了8名小時(shí)候接受過(guò)c-hGH治療的英國(guó)人，他們很幸運(yùn)沒(méi)有患上克雅氏病而存活了下來(lái)。然而當(dāng)他們成年后，有5人已經(jīng)被確認(rèn)患有早發(fā)性癡呆癥，癥狀開(kāi)始的時(shí)間從38歲至55歲不等?；颊邥?huì)伴有進(jìn)行性的認(rèn)知功能損傷，同時(shí)有些腦區(qū)受損程度嚴(yán)重到會(huì)影響日常的生活。在后續(xù)的診療中，這5人中有3人被診斷患有AD，2人展現(xiàn)出的癥狀已經(jīng)符合AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)了。除開(kāi)這5名癥狀比較嚴(yán)重的患者，另外的3名患者有的表現(xiàn)出了輕度認(rèn)知障礙或主觀認(rèn)知癥狀，只有1人無(wú)明顯癥狀。在研究期間，有2名患者去世。作者對(duì)他們的大腦樣本進(jìn)行檢測(cè)后確認(rèn)，大腦中存在AD樣的病理特征。
▲其中一例患者的大腦掃描展現(xiàn)出了病理性蛋白特征（圖片來(lái)源：參考資料[1]） 新研究從遺傳學(xué)角度排除了其他因素導(dǎo)致AD的可能性，比如作者分析了5名患者的家族遺傳史，確認(rèn)沒(méi)有其他人患有早發(fā)性癡呆癥，而類(lèi)似APOE4的基因影響，通常癥狀發(fā)生在60歲左右，也與研究案例的狀況不一致。研究認(rèn)為唯一能解釋這些人患上AD的原因就是曾經(jīng)接受過(guò)c-hGH治療。據(jù)評(píng)論文章介紹，過(guò)去一些小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，錯(cuò)誤折疊的β淀粉樣蛋白可以變成毒性蛋白“種子”，通過(guò)類(lèi)似朊病毒傳播的方式，誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白相關(guān)的病理特征。早在數(shù)年前，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院朊病毒疾病研究所的科學(xué)家曾將這批受污染的c-hGH注射進(jìn)小鼠的腦中，結(jié)果一段時(shí)間后小鼠大腦的神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)果然出現(xiàn)了β淀粉樣蛋白斑塊和沉積?；剡^(guò)頭來(lái)看，這也間接證實(shí)了新研究的說(shuō)法。值得說(shuō)明的是，目前我們?nèi)匀蝗狈ψC據(jù)能證明，在人類(lèi)中這些毒性種子可以促進(jìn)AD的發(fā)生，以及會(huì)導(dǎo)致哪些認(rèn)知障礙特征。并且研究發(fā)現(xiàn)的這種傳染過(guò)程很罕見(jiàn)，在醫(yī)學(xué)角度AD也不屬于傳染性疾病，它的發(fā)生來(lái)自個(gè)體內(nèi)源性的病理變化，像日常與AD患者接觸，提供護(hù)理都不會(huì)傳播AD。但新研究仍然為醫(yī)源性傳染發(fā)出了警報(bào)，這也將驅(qū)動(dòng)我們更好地了解AD發(fā)生過(guò)程，并提供相應(yīng)的預(yù)防策略。
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