鮑曼不動(dòng)桿菌（以美國(guó)細(xì)菌學(xué)家Paul和Linda Baumann的名字命名）是革蘭氏陰性，多藥耐藥（MDR）病原體，可引起醫(yī)院內(nèi)感染，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）和帶有中央靜脈導(dǎo)管的免疫功能低下的患者中。鮑曼不動(dòng)桿菌具有廣泛的抗菌素耐藥性，與其他非鮑曼不動(dòng)桿菌物種相比，感染患者的死亡率更高。就臨床影響而言，耐藥菌株與住院時(shí)間和死亡率的增加有關(guān)。鮑曼不動(dòng)桿菌會(huì)引起多種感染；多數(shù)涉及呼吸道，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，但也有細(xì)菌血癥和皮膚傷口感染的報(bào)道，其中后者在戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的創(chuàng)傷中尤為明顯。與鮑曼不動(dòng)桿菌相關(guān)的腦膜炎病例已有記錄。獲得MDR A鮑曼氏菌的最常見風(fēng)險(xiǎn)因素是以前使用抗生素，其次是機(jī)械通氣，ICU 住院時(shí)間長(zhǎng)短，疾病的嚴(yán)重程度以及醫(yī)療設(shè)備的使用。當(dāng)前的工作重點(diǎn)是解決鮑曼不動(dòng)桿菌中描述的所有抗藥性機(jī)制，目的是確定最有前途的治療方案。已經(jīng)描述了基于噬菌體和青蒿素的治療方法是有效的，但需要對(duì)其臨床用途進(jìn)行進(jìn)一步研究

1.簡(jiǎn)介

屬的歷史不動(dòng)桿菌可追溯至20世紀(jì)，當(dāng)荷蘭微生物學(xué)家Beijernick描述的生物體稱為微calcoaceticus這是從土壤中通過用乙酸鈣富集的培養(yǎng)基中的方法分離。目前的名稱是不動(dòng)桿菌，是指希臘概念“ Akinetos ”，意思是“不可移動(dòng)” 。Brisou和Prévot在1954年引入了這一概念，其目標(biāo)是將移動(dòng)生物與非移動(dòng)生物區(qū)別開來，主要是那些屬于無色桿菌屬的生物。盡管不動(dòng)桿菌仍被描述為一種非流動(dòng)性微生物，但大多數(shù)菌株表現(xiàn)出“痙攣性”運(yùn)動(dòng)。通過這種方式，引入了不動(dòng)桿菌的概念，但此時(shí)尚未建立基于表型特征將其細(xì)分為不同物種的方法。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不動(dòng)桿菌的正式認(rèn)可1971年，由莫拉氏菌和聯(lián)合細(xì)菌小組委員會(huì)分類學(xué)將其屬。后來，在1974年，該屬被包括在Bergey的《系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊(cè)》中，并附有單個(gè)物種的描述：鈣乙酸不動(dòng)桿菌。在不動(dòng)桿菌屬形態(tài)由革蘭氏陰性球桿菌廣泛分布于自然界中。其中包含的微生物的特征是嚴(yán)格有氧，無發(fā)酵，無營(yíng)養(yǎng)，不活動(dòng)，過氧化氫酶陽性和氧化酶陰性的細(xì)菌，其DNA序列中鳥嘌呤-胞嘧啶（GC）的含量為39％至47％。在該屬中，有超過50種，其中大多數(shù)是非致病性環(huán)境生物。但是，在傳染性物種中，鮑曼不動(dòng)桿菌被認(rèn)為是最強(qiáng)毒的一種，其次是鈣乙酸曲霉。該屬的系統(tǒng)發(fā)育描述不斷發(fā)展。Touchon等。使用了該屬的950個(gè)核心蛋白家族構(gòu)建了具有重要統(tǒng)計(jì)學(xué)支持的系統(tǒng)樹。在其中，Brisouii和A. nectaris被定位為該類中較深分支的分類單元。這種分裂之后，分類單元的兩個(gè)大組的出現(xiàn)，包括第一鮑曼不動(dòng)桿菌，A.帕爾烏斯，和A. baylyi，而第二個(gè)包含A. lwoffii，A.漢遜，和A. guillouiae，等等。該屬內(nèi)物種的代謝和生態(tài)多樣性可能與其古老的歷史有關(guān)。Touchon等。他說，它的最后祖先是腸桿菌科的最后祖先的近代，而腸桿菌科又出現(xiàn)于5億年前。ABC生物的特征是具有固有的抗藥性機(jī)制，可以構(gòu)成性表達(dá)或響應(yīng)抗生素壓力而表達(dá)。對(duì)1995年至2004年間ABC生物的敏感性數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析證實(shí)，在四大類抗菌劑中，對(duì)所有抗菌劑的抗藥性百分比均有所提高：氟喹諾酮類（50-73％不敏感），氨基糖苷類（19-31％不敏感），β -內(nèi)酰胺（39-66％不敏感）和碳青霉烯（9-39％不敏感）。碳青霉烯耐藥性的增加是一個(gè)重要的問題，因?yàn)檫@種類型的抗菌素通常被認(rèn)為是治療耐藥性ABC的最后一道防線。更令人擔(dān)憂的是，細(xì)菌對(duì)抗生素的抗藥性較高，會(huì)導(dǎo)致多種抗微生物劑失效，這種現(xiàn)象在稱為“多藥抗藥性”或“ MDR”的細(xì)菌中觀察到。在審查上述ABC敏感性數(shù)據(jù)的分析時(shí)，作者認(rèn)為MDR分離物是對(duì)四種主要抗生素類中的三種中所有測(cè)試藥物的敏感性都降低的那些。他們證實(shí)在MDR ABC分離一個(gè)顯著增加（1995年為14％至26％，2004年）。最常見的MDR病原體已歸類為首字母縮寫詞“ESKAPE”，其代表糞便腸球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌。世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布鮑曼不動(dòng)桿菌是最有效逃避抗菌藥物作用的ESKAPE生物之一。在1970年代，鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床分離株易受常用抗生素的影響，例如氨芐西林，慶大霉素，氯霉素和萘啶酸。然而，在1970年代末期，它作為重要的醫(yī)院病原體出現(xiàn)，主要與醫(yī)院使用廣譜抗生素有關(guān)。今天，它顯示出對(duì)大多數(shù)一線抗生素抵抗力。Colistin和tigecycline仍然是唯一對(duì)其具有活性的抗生素，并已成為多重耐藥性（ADR）鮑曼不動(dòng)桿菌的最后治療手段；然而，世界各地的不同地區(qū)都報(bào)道對(duì)大腸菌素具有耐藥性的菌株。抗生素耐藥性的增加速率可歸因于多種原因。耐藥菌株的出現(xiàn)與抗生素的消耗量之間存在直接的關(guān)系。當(dāng)從親屬遺傳時(shí)，耐藥性機(jī)制可以通過質(zhì)粒從一種細(xì)菌縱向傳播到另一種細(xì)菌，也可以水平傳播。后者可能導(dǎo)致不同物種間的耐藥性轉(zhuǎn)移。開處方不當(dāng)也是一種決定性現(xiàn)象。研究已經(jīng)描述了抗微生物療法的30％至50％被錯(cuò)誤地規(guī)定。農(nóng)業(yè)上大量使用抗生素，特別是作為牲畜的生長(zhǎng)補(bǔ)充劑，也是一個(gè)主要問題；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物通過攝入肉類將抗生素和耐藥性細(xì)菌轉(zhuǎn)移給人類，從而增加了引起人類感染的抗藥性菌株的比率。另一個(gè)原因是新抗生素的發(fā)展緩慢?？咕幬锏目色@得性和低成本已導(dǎo)致制藥行業(yè)對(duì)新替代品的投資大幅減少。李光和合作者分析了鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床分離株。發(fā)現(xiàn)73.6％的此類分離物對(duì)喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星和左氧氟沙星）具有耐藥性，對(duì)磺酰胺類藥物具有71.3％的耐藥性，對(duì)頭孢菌素（頭孢他啶和頭孢吡肟），β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合的耐藥性超過一半（50-70％）（他唑巴坦－哌拉西林）和碳青霉烯類（多洛培南，亞胺培南和美羅培南）。應(yīng)該指出的是，只有26.7％的人表現(xiàn)出對(duì)甘氨酸環(huán)素抗生素替加環(huán)素的耐藥性。沒有觀察到對(duì)粘菌素的耐藥性。機(jī)制發(fā)展抗生素耐藥性。根據(jù)Gordon和Warehan的資料，最有據(jù)可查的包括目標(biāo)位點(diǎn)的改變，降解特異性酶的失效，灌注缺陷和多藥積液泵的修飾，這些主要與有關(guān)。限制耐多藥微生物的后果并開發(fā)更好的治療方法，世衛(wèi)組織在其“遏制抗藥性全球戰(zhàn)略”報(bào)告中描述了兩個(gè)行動(dòng)支柱。第一個(gè)重點(diǎn)是防止細(xì)菌耐藥性的傳播，第二個(gè)重點(diǎn)是避免新形式耐藥性的加速出現(xiàn)。早期識(shí)別暴露于危險(xiǎn)因素的患者有利于治療結(jié)果的有效性。在與耐亞胺培南的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株有關(guān)的醫(yī)院感染的特殊情況下，Lee和合作者證明以下因素是重要的危險(xiǎn)因素：以前的重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時(shí)間（OR，21.54；95％CI，10.73至43.23）和先前接觸過第三代頭孢菌素（OR，2.11；95％CI，1.13至3.95）或亞胺培南（OR，9.18；95％CI，3.99至21.13），風(fēng)險(xiǎn)增加或入院至陽性培養(yǎng)日期所花費(fèi)的時(shí)間適用于鮑曼不動(dòng)桿菌陽性患者（OR，1.02; 95％CI，1.002至1.03）和年齡（OR，1.03; 95％CI，1.01至1.05）。Lemos將男性描述為MRAB-C菌血癥的重要危險(xiǎn)因素（p <0.001；OR 3.39，95％CI（1.76-6.54））。其他研究也引進(jìn)了先進(jìn)的年齡，機(jī)械通氣，腎功能衰竭，以及長(zhǎng)期住院的重要危險(xiǎn)因素，醫(yī)院的發(fā)展鮑曼不動(dòng)桿菌感染。關(guān)于死亡的危險(xiǎn)因素，不適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗生素治療，高的APACHE II評(píng)分，潛在疾病的嚴(yán)重程度，在ICU中的停留時(shí)間，在獲得用于培養(yǎng)的血樣時(shí)發(fā)燒和/或低血壓的情況以及已經(jīng)進(jìn)行的機(jī)械通氣報(bào)告為重要。必須指出的是，高的死亡率已經(jīng)引起耐碳青霉烯類感染相關(guān)的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。在美國(guó)和歐洲，鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染約占所有醫(yī)療保健相關(guān)感染的2％。但是，這些比率是亞洲和中東的兩倍。盡管感染率低于其他革蘭氏陰性病原體，但所有分離株中約有45％被認(rèn)為是MDR，與其他革蘭氏陰性病原體（如P）相比，其感染率高達(dá)四倍。銅綠和肺炎克雷伯菌。特別是，拉丁美洲和中東的耐藥率達(dá)到約70％。由于這些有關(guān)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果，世界衛(wèi)生組織已納入對(duì)碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌在對(duì)人類健康構(gòu)成最大威脅的所有細(xì)菌的“關(guān)鍵組”中，將新的抗菌治療的研究和開發(fā)工作列為優(yōu)先事項(xiàng)。 

2.致病機(jī)理

鮑曼不動(dòng)桿菌感染的建立和發(fā)展的所有確切機(jī)制尚不清楚。基因組研究比較了敏感和耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株與環(huán)境菌株Baylyi Baylyi，已鑒定出與菌毛生物發(fā)生，鐵吸收和代謝，群體感應(yīng)和IV型分泌系統(tǒng)有關(guān)的基因，構(gòu)成該生物體“病毒組”的一部分。鮑曼不動(dòng)桿菌中的一種致病性機(jī)制之一，古硅轉(zhuǎn)移酶（LpsB）與脂多糖（LPS）的生物合成有關(guān)，這是革蘭氏陰性細(xì)菌的一種成分，在裂解或繁殖后會(huì)釋放。然而，鮑曼不動(dòng)桿菌綜合類脂寡糖（LOS），其僅包括核心寡糖和脂質(zhì)A，而不是LPS，這將具有O-多糖的附加區(qū)域。在大多數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌中，脂質(zhì)A被?；?。相比之下，鮑曼不動(dòng)桿菌脂質(zhì)A主要是?；母渭?xì)胞。這種七?；饔觅x予鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)脊椎動(dòng)物粘膜分泌物中的陽離子抗菌肽（CAMPs）的耐藥性，因此可以使其干燥存活，這是鮑曼不動(dòng)桿菌的重要毒力因子。外膜蛋白PagP負(fù)責(zé)將多余的棕櫚?；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)移到革蘭氏陰性細(xì)菌上的脂質(zhì)A中，特別是在暴露于壓力因素下。但是，鮑曼不動(dòng)桿菌缺乏編碼PagP同源物的基因，因此七?；|(zhì)A分子合成與PagP機(jī)制無關(guān)。脂質(zhì)A賦予潛在有毒功能并誘導(dǎo)由CD14受體介導(dǎo)的人單核細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子表達(dá)，以及TLR-2和TLR-4。根據(jù)Erridge等人在何種程度上TLR-2污染表面脂蛋白有助于體外刺激是無定論的。此外，鮑曼不動(dòng)桿菌表達(dá)磷脂酶d，其在人血清中的發(fā)展，和磷脂酶C重要，這增加其細(xì)胞毒性上皮細(xì)胞。鮑曼不動(dòng)桿菌的特征還在于莢膜多糖，其降低了其對(duì)烴類的粘附性，增加了對(duì)上皮細(xì)胞的粘附性并促進(jìn)了對(duì)吞噬作用的保護(hù)。膠囊由L-鼠李糖，D-葡萄糖，D-葡萄糖醛酸和D-甘露糖組成，它們通過ptk和epsA基因聚合和組裝。外膜蛋白（OMP）也是毒力的關(guān)鍵因素鮑曼不動(dòng)桿菌，特別是OmpA的，這是外膜囊泡的主要組成部分。該蛋白直接作用于上皮細(xì)胞，粘附于其上，并在進(jìn)入并到達(dá)細(xì)胞核后，通過依賴caspase-3的過程誘導(dǎo)凋亡，并通過上游啟動(dòng)子如caspase-8和caspase-的激活介導(dǎo)。純化的OmpA會(huì)引起Th 1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并通過Toll樣受體（TLR）-2介導(dǎo)的途徑上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。線粒體的變化也開始發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞色素C轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，并引發(fā)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。有人認(rèn)為OmpA還可以通過類似DNAse I的酶促活性降解染色體DNA 。OmpA還被描述為一種重要的獲取補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑的表面蛋白，可使鮑曼不動(dòng)桿菌逃避補(bǔ)體攻擊。這種外膜蛋白在塑料上生物膜的形成中起部分作用，但是附著在真菌細(xì)絲和上皮細(xì)胞上是必需的。鮑曼不動(dòng)桿菌容易附著生物和非生物表面上，在其上能夠形成生物膜。csuC和csuE開放閱讀框（ORF）的破壞與缺乏菌毛和生物膜形成的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株有關(guān)，這表明這些基因均與兩種毒力因子有關(guān)。合成中涉及的附件是IV型菌毛，鞭毛，curli和菌毛。有證據(jù)表明生物膜會(huì)增加鮑曼不動(dòng)桿菌在干燥環(huán)境中的存活時(shí)間（這些生物在31％的相對(duì)濕度下平均可以生存20天）。干燥耐藥性是在干燥條件下保持活力的能力，在鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床分離株之間有所不同，其中一些分離株可存活近100天。這種能力是多因素的并且尚未完全定義。必須注意的是，生物膜的形成可能與抵抗免疫宿主反應(yīng)的抵抗力增加有關(guān)。為了使這種生物膜成熟，需要與位于其外膜的生物膜相關(guān)的蛋白質(zhì)（BAP）。它提供了更大的厚度和體積，以這種方式促進(jìn)了細(xì)胞間的粘附。鮑曼不動(dòng)桿菌含有編碼蛋白質(zhì)的位點(diǎn)，該蛋白質(zhì)合成細(xì)胞相關(guān)的聚-β-（1-6）-N-乙?；咸前罚≒NAG）多糖。PNAG是確保機(jī)體在壓力環(huán)境中穩(wěn)定的關(guān)鍵組成部分。最初的粘附取決于功能性菌毛和菌毛，然后產(chǎn)生胞外多糖，胞外多糖會(huì)抑制嗜中性粒細(xì)胞的活性并有助于抵抗血清。這些途徑和其他途徑中涉及的因子表達(dá)變化可能解釋了菌株定殖或感染宿主環(huán)境的能力不同。一旦附著，鮑曼不動(dòng)桿菌侵入和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的真核細(xì)胞，這歸因于OmpA的的（Omp36）的活性，其被投放到線粒體和核。與許多其他革蘭氏陰性細(xì)菌一樣，具有多重耐藥性的人類鮑曼不動(dòng)桿菌菌株具有N-?；呓z氨酸內(nèi)酯（AHL）介導(dǎo)的群體感應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，該機(jī)制參與生物膜形成，宿主細(xì)胞基因表達(dá)修飾和非核糖體肽合酶（NRPS）編碼，從而導(dǎo)致毒素，鐵載體，抗生素和色素。此外，細(xì)菌的致病性與使用特定鐵捕獲策略的能力密切相關(guān)，例如生產(chǎn)氣桿菌和鐵依賴性外膜蛋白。在人類多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株中已鑒定出鐵載體/發(fā)色團(tuán)，高親和力的鐵分子釋放到細(xì)胞外，與宿主結(jié)合蛋白競(jìng)爭(zhēng)必需的鐵。這些是在低鐵含量的情況下生存和病原體的生長(zhǎng)所必需的。

3. 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗生素的耐藥性

世界各地的不同地區(qū)都有不同的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。MDR菌株通過各種機(jī)制在抗微生物藥物中存活，每種機(jī)制都針對(duì)特定類型的藥物。

4.氨基糖苷

氨基糖苷與核糖體30S亞基的RNA 16S結(jié)合。在鮑曼不動(dòng)桿菌菌株中對(duì)這種類型的抗生素產(chǎn)生耐藥性的最深入研究的機(jī)制是氨基糖苷修飾劑酶的產(chǎn)生。改性的酶的三種不同的官能團(tuán)是已知的，這包括氨基糖苷乙酰基轉(zhuǎn)移酶（AAC），例如AAC（6'）-小時(shí)（其也賦予對(duì)慶大霉素和阿米卡星），氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH），用于例如APH（3'）-IA（賦予慶大霉素耐藥性）和氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶（ANT），例如ANT（2''）-IA 。RNA 16S核糖體甲基轉(zhuǎn)移酶，特別是ArmA的產(chǎn)生，是在臨床分離物中首次發(fā)現(xiàn)的類型，是一種對(duì)氨基糖苷類耐藥的機(jī)制，似乎正在出現(xiàn)。鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生武裝突襲菌株高度耐慶大霉素，阿米卡星，妥布霉素。另一方面，Choy等人在韓國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)研究。證實(shí)了兩家韓國(guó)醫(yī)院的75 株不動(dòng)桿菌中有61 株存在氨基糖苷抵抗基因。鮑曼不動(dòng)桿菌分離株攜帶編碼氨基糖苷修飾酶ant（3''）-Ia，aac（6'）-Ib，aph（3'）-1a，aac（3）-Ia和aph（3'）-的基因VI和16S核糖體RNA（rRNA）甲基化酶ArmA對(duì)阿米卡星，慶大霉素，異霉素，鏈霉素和妥布霉素具有耐藥性。 

5.碳青霉烯類

碳青霉烯類在所有β-內(nèi)酰胺類中光譜最廣，主要用于治療革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染。碳青霉烯水解oxacillinase（OXA）-51狀-B-lactammase過表達(dá)和武裝突襲RNA 16S核糖體甲基機(jī)制之間的是碳青霉烯類賦予耐藥性之間鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。碳青霉烯電阻的增加出現(xiàn)，頻繁地生產(chǎn)Ambler的d類β內(nèi)酰胺（OXA）的介導(dǎo)，在鮑曼不動(dòng)桿菌是主要關(guān)心的問題。他們中許多人都發(fā)現(xiàn)，作為整合的一部分。鮑曼不動(dòng)桿菌可以呈現(xiàn)固有的染色體OXA-51樣，以及另外四類OXA獲得的碳青霉烯酶，包括OXA-23、24（OXA-40樣），-58樣和-123樣。OXA-23與碳青霉烯耐藥性的更廣泛傳播和產(chǎn)生有關(guān)，并具有臨床后果。據(jù)證明，OXA-24對(duì)碳青霉烯類具有中等水解活性。鮑曼不動(dòng)桿菌以基礎(chǔ)方式產(chǎn)生一組染色體編碼的碳青霉烯酶OXA-51，因此它本身并不是引起抗藥性的原因。然而，如果ISA的換位BA1或ISA BA9發(fā)生OXA-51的基因的上游，過度表達(dá)被啟動(dòng)。應(yīng)當(dāng)指出的是，碳青霉烯酶的OXA組賦予了對(duì)奧沙西林和碳青霉烯類藥物的耐藥性，但對(duì)頭孢菌素沒有抗藥性。但是，在大多數(shù)臨床分離株中，獲得性碳青霉烯類耐藥性是由blaOXA基因的存在介導(dǎo)的，并且由于其他bla型基因（如blaAmpC），對(duì)頭孢菌素的耐藥性已經(jīng)存在。鮑曼不動(dòng)桿菌中也有非OXA碳青霉烯酶的報(bào)道，盡管它們?cè)谀c桿菌科中更常見。例如，已經(jīng)鑒定出了Ambler的B類金屬-β-內(nèi)酰胺酶。在此分類中，NDM（新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶）酶包括IMP（亞胺培南糖酶），VIM（維羅納亞胺培南酶）和SIM（首爾亞胺培南酶），它們是A中不常見的金屬β-內(nèi)酰胺酶桿菌菌株。Fernández-Cuenca等提示青霉素結(jié)合蛋白（PBP）2的表達(dá)降低也是獲得碳青霉烯耐藥性的重要機(jī)制。 

6.氟喹諾酮類

鮑曼不動(dòng)桿菌的氟喹諾酮耐藥性機(jī)制由DNA促旋酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的喹諾酮耐藥性決定區(qū)域（QRDR）中的取代組成，這會(huì)干擾氟喹諾酮類與其靶蛋白的結(jié)合。外排主動(dòng)泵的過表達(dá)還可以自身引起中等抵抗力，并在使用RDRQ替代的菌株中增加抵抗力。

7.頭孢菌素

鮑曼不動(dòng)桿菌的許多臨床分離株均對(duì)頭孢菌素具有耐藥性。從美國(guó)俄亥俄州克利夫蘭一家醫(yī)院回收的臨床分離物中發(fā)現(xiàn)了一種新的Ambler C類β-內(nèi)酰胺酶。該酶也在大腸桿菌DH10B中表達(dá)，與頭孢吡肟相比，對(duì)頭孢他啶和頭孢噻肟的耐藥性更高。在對(duì)該新酶和鮑曼不動(dòng)桿菌，皮氏不動(dòng)桿菌和尿道小球藻中描述的其他C類β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析后，發(fā)現(xiàn)它定義了獨(dú)特的C類酶。以這種方式，對(duì)這些頭孢菌素酶提出了統(tǒng)一的名稱：不動(dòng)桿菌衍生的頭孢菌素酶（ADC）。這種新酶被稱為ACD-7β-內(nèi)酰胺酶，因?yàn)橹耙呀?jīng)描述了六種相關(guān)的頭孢菌素酶。與大多數(shù)染色體產(chǎn)生的C類β-內(nèi)酰胺酶不同，頭孢西丁不能誘導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌 AmpC ADC-7 。根據(jù)Lopes的等時(shí)，ADC表達(dá)可以如果存在ISA的插入增加BA1或ISA ba125序列的ADC基因的上游，所以有相比于天然啟動(dòng)子的活性更高的啟動(dòng)子活性。結(jié)果，除了頭孢吡肟（不是ADC的β-內(nèi)酰胺酶C類底物）外，需要提高不同頭孢菌素的最低抑制劑濃度。據(jù)報(bào)道，有些鮑曼不動(dòng)桿菌菌株產(chǎn)生廣譜的C類β-內(nèi)酰胺酶，如ADC-33，它們確實(shí)具有對(duì)頭孢吡肟和其他頭孢菌素的耐藥性。 

8.舒巴坦

已顯示PBP2（青霉素結(jié)合蛋白）對(duì)青霉素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑具有最高的親和力。舒巴坦與鮑曼不動(dòng)桿菌的PBP2 結(jié)合，從而開始對(duì)抗微生物。鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦的耐藥性與PBP2的表達(dá)降低有關(guān)。另外，已經(jīng)證明，在基因BlaTEM-1中編碼的β-內(nèi)酰胺酶合成的作用有助于鮑曼不動(dòng)桿菌的舒巴坦耐藥性。重要的是要考慮到，據(jù)報(bào)道舒巴坦的潛在治療作用比其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸和他唑巴坦）優(yōu)越。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有內(nèi)在活性，但不能增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的活性。 

9.利福平

利福平與細(xì)菌RNA聚合酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制了轉(zhuǎn)錄過程。逃逸至該藥物的機(jī)制是該靶蛋白的β-亞基中的氨基酸取代。鮑曼不動(dòng)桿菌中最低抑菌濃度的升高與rpoB突變有關(guān)。此外，主動(dòng)外排和酶修飾通過的ADP核糖基轉(zhuǎn)移利福平（ARR-2）在有助于抵抗利福平鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。 

10.四環(huán)素

對(duì)四環(huán)素的耐藥性由多種機(jī)制介導(dǎo)，包括細(xì)菌胞質(zhì)膜中的耐藥性蛋白介導(dǎo)的抗菌素的主動(dòng)流出以及對(duì)核糖體和四環(huán)素結(jié)合的抑制。Tigecycline旨在防止大多數(shù)耐藥機(jī)制，但由于鮑曼不動(dòng)桿菌大多數(shù)臨床分離株產(chǎn)生的耐藥結(jié)節(jié)分割（RND）型外排泵容易產(chǎn)生積液。Hornsey等。他描述了替加環(huán)素的高M(jìn)IC與adeABC表達(dá)升高有關(guān)。當(dāng)對(duì)他們的adeB中斷時(shí)，對(duì)替加環(huán)素有抗藥性的臨床分離株再次顯示出對(duì)該抗生素的完全敏感性。 

11.多粘菌素

隨著革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是銅綠假單胞菌，鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌的抗生素耐藥性增加，有效的抗菌治療方法受到了限制?，F(xiàn)在，正在重新評(píng)估50年前發(fā)現(xiàn)的多粘菌毒素粘菌素的臨床應(yīng)用效果。根據(jù)CDC（美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部疾病控制與預(yù)防中心）的數(shù)據(jù)，由于多粘菌素為仿制藥，因此有關(guān)其正確劑量的更新數(shù)據(jù)有限。Colistin（Polymyxin-E）與脂多糖（LPS）脂質(zhì)A相互作用。其修飾導(dǎo)致獲得性多粘菌素耐藥性。最常報(bào)告的改性方法是添加磷酸乙醇胺殘基與脂質(zhì)A的庚酰化形式，去除負(fù)電荷和降低親和力LPS為多粘菌素。鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生這種耐藥性的另一種機(jī)制是通過完全喪失初始LPS。根據(jù)Biswas等人的研究，正在研究多粘菌素-利福平的聯(lián)合療法用于治療MDR革蘭氏陰性菌。在大多數(shù)研究中，當(dāng)面對(duì)MDR A. baumannii時(shí)，大腸桿菌素-利福平組合顯示出100％的協(xié)同作用。

12.耐藥性基因

鮑曼不動(dòng)桿菌中各種鑒定出的耐藥性基因可以是組成型的，也可以通過整合素，轉(zhuǎn)座子和質(zhì)粒獲得。它們編碼修飾抗生素分子的酶和修飾抗生素靶位的酶。這些基因還編碼細(xì)胞膜的外排泵蛋白和孔蛋白通道，這兩個(gè)系統(tǒng)都與抗生素胞漿內(nèi)濃度的降低有關(guān)。所述AdeB基因控制AdeB蛋白質(zhì)，它們是電阻結(jié)瘤分（RND）家族的外排泵，從而調(diào)節(jié)其在藥物耐藥性起著顯著作用細(xì)菌內(nèi)部藥物外排泵成員的表達(dá)。另一項(xiàng)研究表明，脂質(zhì)A生物合成基因（LpxA，LpxC和LpxD）的突變可能導(dǎo)致對(duì)大腸菌素的耐藥性顯著提高。此外，鮑曼不動(dòng)桿菌中已描述了廣譜β-內(nèi)酰胺酶基因blaTEM，blaSHV和blaCTX-M。Benmahmod等人分析了大多數(shù)臨床分離株（98％）。同時(shí)攜帶blaOXA-23和blaOXA-51。在此類分離物中，還檢測(cè)到了碳青霉烯水解β-內(nèi)酰胺酶的共存（blaKPC，bla GES，blaNDM，blaSIM，blaVIM，blaIMP）。 

13.治療

世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為抗生素的多重耐藥性是本世紀(jì)三大健康威脅之一。鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療受到復(fù)發(fā)性抗生素耐藥率的限制。特別地，ACB絡(luò)合物（A. calcoaceticus，基因種1; 鮑曼不動(dòng)桿菌，基因種2; A.基因組物種，基因種; A.基因種13TU，基因種負(fù)責(zé)感染的約80％，并表現(xiàn)出所有革蘭氏陰性抗菌劑耐藥。鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌耐藥性與其對(duì)抗生素所發(fā)出的挑戰(zhàn)快速反應(yīng)的能力有關(guān)。因此，抗生素在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的廣泛使用，尤其是廣譜頭孢菌素和喹諾酮類藥物，是需要考慮的重要因素。體外藥敏試驗(yàn)已成為確定適當(dāng)抗生素治療的有用工具。鮑曼不動(dòng)桿菌相關(guān)的醫(yī)院感染引起高死亡率。因此，降低死亡率是關(guān)鍵的治療目標(biāo)。為了成功克服抗藥性，已將多種治療組合視為一線治療藥物（表1）。盡管針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的治療可能性降低，但患者死亡率和住院時(shí)間卻增加了，特別是由于肺炎和抗菌藥物治療不充分。尚未建立針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥的特定抗菌治療方案：缺乏足夠的研究。然而，通常的選擇是單獨(dú)或與氨基糖苷組合的活性β-內(nèi)酰胺。利用亞胺培南治療也已報(bào)道是有用的。其他有用的治療方案包括多粘菌素E/亞胺培南，多粘菌素E/美羅培南，粘菌素/利福平，多粘菌素E/替加環(huán)素，多粘菌素E/舒巴坦，粘菌素/替考拉寧，亞胺培南/舒巴坦。根據(jù)Murray等人的報(bào)告，具有最大抗菌活性的藥物是亞胺培南/西司他丁，阿米卡星，氨芐青霉素/舒巴坦，大黃素和四環(huán)素，但沒有一種藥物比其他藥物更優(yōu)越。針對(duì)抗微生物組合療法鮑曼不動(dòng)桿菌，包括粘菌素/利福平，多粘菌素E/米諾環(huán)素，多粘菌素E/碳青霉烯，粘菌素鈉/舒巴坦鈉，多粘菌素E/替加環(huán)素，多粘菌素E /達(dá)托霉素，多粘菌素E /夫西地酸甲酸和粘菌素/替考拉寧，在體內(nèi)或體外對(duì)這些細(xì)菌協(xié)同。為了防止細(xì)菌對(duì)這些藥物的結(jié)合產(chǎn)生抗藥性，不應(yīng)以吸入形式使用抗微生物藥。 

13.1碳青霉烯（亞胺培南和美羅培南）和β-內(nèi)酰胺抑制劑（舒巴坦）

針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌治療方法包括碳青霉烯類；然而，對(duì)碳青霉烯類耐藥的分離株（對(duì)卡巴培南耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB））的流行正在增加，導(dǎo)致住院時(shí)間更長(zhǎng)和死亡率更高。亞胺培南對(duì)抗革蘭氏陰性桿菌的機(jī)制依賴于其穿透外層細(xì)胞包膜并以高親和力結(jié)合某些青霉素結(jié)合蛋白（PBP）靶標(biāo)的能力。亞胺培南和美羅培南對(duì)PBP1a，PBP1b，PBP2，PBP4和PBP5具有高親和力。對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶的耐藥性，其6 a-羥乙基側(cè)鏈的直接結(jié)果以及對(duì)由TEM-2和SHV-1表達(dá)的新型酶的抗水解性是造成廣譜的另外機(jī)制亞胺培南活性。因其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的固有活性，在CRAB感染中通常使用三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：舒巴坦，他唑巴坦和克拉維酸。舒巴坦，如研究報(bào)道，是最有效的，并且可以表示為引起MDR感染的替代治療選項(xiàng)鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。幾個(gè)研究已經(jīng)證明舒巴坦/氨芐青霉素具有對(duì)抗肺炎，血液和造成院內(nèi)感染的高度有效組合鮑曼不動(dòng)桿菌。體外研究已經(jīng)表明，當(dāng)與頭孢吡肟組合舒巴坦增強(qiáng)其治療活性，亞胺培南，美羅培南，阿米卡星，利福平，和替卡西林-克拉維酸。Temocin等提到，除了前面列出的組合以外，舒巴坦與氨芐青霉素和頭孢哌酮的協(xié)同作用。建議進(jìn)一步研究與替加環(huán)素聯(lián)合使用。 

13.2四環(huán)素（米諾環(huán)素和強(qiáng)力霉素）和糖基環(huán)素（替加環(huán)素）

當(dāng)面對(duì)耐碳青霉烯和舒巴坦的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株時(shí)，四環(huán)素療法是一個(gè)很好的選擇。當(dāng)治療肺炎時(shí)，強(qiáng)力霉素/阿米卡星聯(lián)合被認(rèn)為是可行的。然而，已經(jīng)有人提出它不能改善亞胺培南單藥治療的效果。強(qiáng)力霉素和米諾環(huán)素均有效抵抗由MDR A. baumannii菌株引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）。必須注意的是，美國(guó)軍事醫(yī)院的ACB復(fù)合菌株顯示出比其他四環(huán)素和替加環(huán)素對(duì)米諾環(huán)素的敏感性更高，如Akers等人所述。雖然Holloway等。Griffith等人建議用強(qiáng)力霉素進(jìn)一步治療MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌感染。支持有效地使用美滿霉素治療MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌感染。與亞胺培南，粘菌素和替加環(huán)素相比，米諾環(huán)素的好處之一是可以口服給患者。Tigecycline是一種廣譜藥物，是糖基環(huán)素抗生素類別中的第一種藥物，2005年被美國(guó)食品和藥物管理局（US-FDA）批準(zhǔn)用于臨床。盡管它與米諾環(huán)素具有高度的結(jié)構(gòu)相似性，但與其他四環(huán)素類抗生素相比，其結(jié)構(gòu)上的分子變化可確保更不易產(chǎn)生耐藥性。Tigecycline與30S核糖體亞基結(jié)合并阻止轉(zhuǎn)移RNA輸入以避免蛋白質(zhì)合成，從而限制細(xì)菌的生長(zhǎng)。它的活性對(duì)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌有效，并且對(duì)MDR A. baumannii具有良好的抗菌活性。與ICU醫(yī)院感染有關(guān)的菌株，包括對(duì)亞胺培南有耐藥性的菌株。革蘭氏陽性細(xì)菌，例如金黃色葡萄球菌，腸球菌屬，凝固酶陰性葡萄球菌，和銅綠假單胞菌已顯示比革蘭氏陰性細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素更大易感性。盡管如此，Hakyemez等分析了56種鮑曼不動(dòng)桿菌菌株，其中59％來自ICU（最常見于復(fù)活I(lǐng)CU中分離），但未鑒定出任何對(duì)替加環(huán)素有耐藥性的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株。 

13.3多粘菌素（Colistin和多粘菌素B）和治療組合（利福平和替考拉寧）

基于利斯?。ǘ嗾尘谽）的療法（通常結(jié)合使用）已被描述為治療MDR A. baumannii的最后手段。應(yīng)當(dāng)指出的是，耐粘菌素- 鮑曼不動(dòng)桿菌菌株已在各區(qū)域已報(bào)道。多粘菌素E（colistin）和多粘菌素B越來越多地被用作增加抗MDR革蘭氏陰性細(xì)菌如銅綠假單胞菌，鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌感染的最后治療選擇。這些抗菌劑具有殺死細(xì)菌的各種機(jī)制。首先，它們可以誘導(dǎo)膜裂解。產(chǎn)生靜電相互作用，從而允許特定的多粘菌素分子插入細(xì)菌的外膜。相鄰脂質(zhì)A的堆積被削弱，促進(jìn)了不穩(wěn)定的區(qū)域的形成，多粘菌素通過該區(qū)域穿過外膜。最后，內(nèi)膜的磷脂雙層的完整性受到損害，導(dǎo)致裂解和細(xì)胞死亡。第二種機(jī)制是囊泡-囊泡接觸途徑，多粘菌素通過該途徑誘導(dǎo)外膜和內(nèi)膜之間的脂質(zhì)交換，從而可能導(dǎo)致滲透失衡并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在第三個(gè)也是最后一個(gè)機(jī)制中，多粘菌素誘導(dǎo)迅速殺死革蘭氏陰性細(xì)菌。必須注意的是，大腸菌素因其無活性的前藥而經(jīng)腸胃外給藥，而多粘菌素B可直接用于腸胃外給藥，因此作用更快。Colistin可與MDR革蘭氏陰性細(xì)菌（尤其是鮑曼不動(dòng)桿菌）結(jié)合使用，與其他藥物（例如粘菌素-利福平，粘菌素-美羅培南，粘菌素-米諾環(huán)素，粘菌素-卡比培南，粘菌素-舒巴坦和粘菌素-替考拉。有證據(jù)表明，不動(dòng)桿菌分離株以前對(duì)粘菌素敏感，但是現(xiàn)在它們具有耐藥性，在某些情況下還依賴這種抗菌劑。從患者鮑曼不動(dòng)桿菌依賴于粘菌素感染與失敗的治療率較高有關(guān)。Dubrovskaya等。建議進(jìn)一步研究與多粘菌素B相關(guān)的腎毒性作用?？紤]到這一點(diǎn)，醫(yī)護(hù)人員可能會(huì)限制治療組合對(duì)MDR感染患者的毒性作用。但是，體外研究表明，多粘菌素B與某些抗生素聯(lián)合有效治療了由鮑曼不動(dòng)桿菌引起的多藥耐藥性感染。結(jié)合碳青霉烯類（多利培南，美羅培南或亞胺培南），利福平使用時(shí)，它已經(jīng)成功，替加環(huán)素和。由于替加環(huán)素還具有抗多藥耐藥菌的微生物活性，因此它與多粘菌素B聯(lián)合使用可抵抗鮑曼不動(dòng)桿菌感染。 

13.4甲氧芐啶（TMP）–磺胺甲惡唑（SMX）

體外研究表明，TMP-SMX組合可抵抗CRAB感染。通過抑制在正常情況下維持FAH4庫的還原酶的活性，減少對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活必不可少的四氫葉酸（FAH4）的產(chǎn)生是TMP殺死細(xì)菌的特征性機(jī)制。結(jié)合SMX使用時(shí)，其抗微生物效果提高作為FAH2 它同時(shí)塊的合成。 

13.5噬菌體，內(nèi)溶素（Artilysin）

噬菌體是具有精確溶菌活性的細(xì)菌感染病毒。鮑曼不動(dòng)桿菌的 MDR分離物（包括CRAB）可以成為此類噬菌體的靶標(biāo)，因此它們被認(rèn)為是對(duì)抗耐藥性的有用選擇。與其使用有關(guān)的任何有害的副作用已有報(bào)道。噬菌體Bφ-C62表現(xiàn)出最強(qiáng)的裂解活性。必須指出的是Schooley等。報(bào)道了在靜脈內(nèi)應(yīng)用這些噬菌體后，由壞死性胰腺炎并發(fā)MDR A. baumannii感染引起的糖尿病患者的臨床趨勢(shì)下降。然而，該療法的高成本和低實(shí)驗(yàn)證據(jù)限制了其使用。內(nèi)溶素是可溶解的酶，在其復(fù)制周期結(jié)束時(shí)由雙鏈DNA噬菌體產(chǎn)生并釋放，以降解細(xì)菌宿主的肽聚糖，從而導(dǎo)致細(xì)胞裂解和后代病毒體的釋放。第二個(gè)裂解因子參與了這一過程，稱為孔化。這些內(nèi)溶素的快速作用，高特異性，功效，低毒性和低產(chǎn)生耐藥性的可能性使它們成為治療MDR細(xì)菌感染的潛在有效方法。其機(jī)制類似于肽聚糖水解酶的機(jī)制。內(nèi)溶素對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌更有效。另一方面，革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜可自然保護(hù)其免受內(nèi)溶素的侵害，從而保護(hù)內(nèi)溶素的靶標(biāo)：肽聚糖。為了使溶血素對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌有效，必須將它們進(jìn)行基因修飾成為“溶血素”。期望噬菌體編碼的細(xì)胞內(nèi)溶素可以成為對(duì)病原體非常有用的抗菌劑。具體來說，編碼Abp1噬菌體中的內(nèi)溶素的內(nèi)溶素基因plyB1具有抗MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌的潛力。 

14.結(jié)論

鮑曼不動(dòng)桿菌已開發(fā)出多種抗生素耐藥性機(jī)制，增加了其致病潛力的有害后果，對(duì)醫(yī)療構(gòu)成了重要挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)師必須考慮所有已記錄的危險(xiǎn)因素和不同抗菌藥物協(xié)同活性，以便對(duì)MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者獲得更成功的治療。治療的有效性主要取決于與舒巴坦或多粘菌素E（colistin）的準(zhǔn)確抗菌組合。另一方面，單藥治療已被證明可對(duì)抗特定的鮑曼不動(dòng)桿菌在某些臨床情況下的菌株。盡管通常單獨(dú)或與氨基糖苷組合使用β-內(nèi)酰胺，但耐藥菌株的增加率要求使用有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，如舒巴坦。然而，已經(jīng)報(bào)道了抗舒巴坦的菌株。此外，對(duì)多粘菌素有抗藥性和依賴性的菌株可能會(huì)超過其在抗菌藥物組合中的功效。因此，仍單獨(dú)或聯(lián)合使用替加環(huán)素或噬菌體Bφ-C62作為最具抗MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌感染潛力的抗菌劑。WHO包括CRAB（耐卡帕培南的鮑曼不動(dòng)桿菌）對(duì)人類健康構(gòu)成最大威脅的細(xì)菌“關(guān)鍵組”，并建議進(jìn)一步研究以應(yīng)對(duì)其臨床影響；但是，除了投資新的治療方法外，還必須努力限制醫(yī)院對(duì)廣譜抗生素的不加選擇的使用。未來幾年，抗菌素耐藥性將成為主要關(guān)注的問題，只有在全球范圍內(nèi)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)不僅在分子水平上而且在機(jī)構(gòu)水平上開發(fā)創(chuàng)新解決方案的情況下，其預(yù)期的臨床影響才會(huì)受到限制。

---Antibiotics (Basel). 2020 Apr 23;9(4). pii: E205. doi: 10.3390/antibiotics9040205