我國(guó)是全球癌癥最高發(fā)的國(guó)家之一，其中肺癌是“頭號(hào)殺手”。根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)不同，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，是一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。盡管靶向和免疫治療取得了一定進(jìn)展，但肺腺癌患者的5年生存率仍然很低，因此，我們迫切需要了解癌癥發(fā)生的其它機(jī)制。

腸道菌群是生活在人體腸道中的數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，也就是菌群組成和功能發(fā)生改變，偏離健康宿主的穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，就可能導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病和進(jìn)展。腸道菌群可以直接或間接調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。例如，腸道微生物產(chǎn)生的沒(méi)食子酸等代謝物可以改變突變型p53的功能后果，影響WNT驅(qū)動(dòng)的腸癌從腫瘤抑制活性到致癌活性的轉(zhuǎn)變；結(jié)腸炎和原發(fā)性硬化性膽管炎小鼠模型中受損的腸道上皮屏障可促進(jìn)細(xì)菌易位和膽管癌的進(jìn)展；此外，具核梭桿菌可以通過(guò)多種機(jī)制加劇結(jié)直腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，包括附著于上皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境和激活TLR4促炎信號(hào)等。

腸道菌群不僅影響胃腸道內(nèi)的癌癥進(jìn)展，它也會(huì)影響胃腸道以外的癌癥發(fā)生，比如肺癌。迄今為止，研究已經(jīng)建立了特定腸道菌群改變與肺癌之間的相關(guān)關(guān)系，肺癌患者與健康個(gè)體相比，腸道菌群組成發(fā)生了顯著變化。近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員發(fā)表在《Cancer Immunology Research》雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡會(huì)引發(fā)全身性炎癥，導(dǎo)致肺部腫瘤的免疫抑制，這會(huì)加速肺腺癌的進(jìn)展，損害免疫治療的反應(yīng)。

研究具體是怎么實(shí)施的？都發(fā)現(xiàn)了些什么呢？

1、腸道菌群改變可以加速腫瘤小鼠模型的肺腺瘤發(fā)生。

早期的研究表明，缺乏G蛋白偶聯(lián)受體5A的小鼠，如果暴露于煙草致癌物質(zhì)尼古丁衍生亞硝胺酮，會(huì)發(fā)展出癌前病變和肺腺癌，可以重現(xiàn)人類中肺腺癌的進(jìn)展，所以這一小鼠是一種很好的研究肺腺癌的模型。這種小鼠肺腺癌的發(fā)生與腸道菌群的變化密切相關(guān)。

這些小鼠在肺癌發(fā)生的早期階段，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（LCN2）的水平會(huì)上調(diào)，這是一種具有抗菌作用的蛋白，這與其結(jié)合含鐵細(xì)菌中的鐵載體（比如腸桿菌素）的能力有關(guān)，它的上調(diào)可能是身體對(duì)抗致病菌以減輕腫瘤進(jìn)展的一種反饋機(jī)制，可能通過(guò)維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)來(lái)部分抵消肺腺癌的發(fā)生。缺乏LCN2可能通過(guò)增加鐵的可利用性而賦予某些致病菌生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。確實(shí)，當(dāng)把這些小鼠中的Lcn2基因敲除時(shí)，會(huì)進(jìn)一步降低腸道微生物多樣性，同時(shí)增強(qiáng)促進(jìn)腫瘤的炎癥。因此，LCN2介導(dǎo)了一種預(yù)防致瘤性炎癥和肺腺癌進(jìn)展的保護(hù)機(jī)制，它的缺失可以通過(guò)影響腸道菌群加速腫瘤發(fā)生。

為了更好地了解腸道菌群改變?nèi)绾斡绊懛蜗侔┑陌l(fā)生，研究人員先用廣譜抗生素清除了缺乏G蛋白偶聯(lián)受體5A的小鼠的腸道菌群，然后給其移植來(lái)自Lcn2基因缺失小鼠或?qū)φ招∈蟮募S便菌群以重建其腸道菌群，在這期間給這些小鼠注射肺腺癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植Lcn2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠，腫瘤生長(zhǎng)明顯加快。

腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，移植Lcn2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠別樣桿菌屬（Alistipes）細(xì)菌物種的相對(duì)豐度增加，這類細(xì)菌是可以促進(jìn)其它實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的，比如結(jié)腸癌，而瘤胃球菌屬（Ruminococcus）細(xì)菌的相對(duì)豐度降低了，這一細(xì)菌屬物種是與良好的免疫治療反應(yīng)相關(guān)的。別樣桿菌似乎是肺腺癌生長(zhǎng)顯著增加的顯著驅(qū)動(dòng)因素。但是，腫瘤組織中的菌群組成并沒(méi)有顯著差異，因此，在這一模型中，腸道菌群調(diào)節(jié)的腸道外器官腫瘤負(fù)荷的增加并不受腫瘤內(nèi)細(xì)菌組成差異的影響。

為了更好地了解腸道菌群改變對(duì)原生環(huán)境中肺癌發(fā)生的影響，研究人員在暴露于煙草致癌物的小鼠中再次進(jìn)行了糞菌移植試驗(yàn)，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，移植Lcn2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠表現(xiàn)出更高的肺部腫瘤負(fù)荷，它們的別樣桿菌屬細(xì)菌的相對(duì)豐度也顯著增加，而且別樣桿菌的相對(duì)豐度與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究都表明，腸道菌群組成確實(shí)在肺癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。由于Lcn2缺乏而導(dǎo)致的腸道菌群組成的顯著差異，最終會(huì)形成一個(gè)有利于肺腺癌發(fā)生的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，因此，來(lái)自Lcn2缺陷小鼠的糞菌移植可以作為誘導(dǎo)腸道菌群改變的可行方法，為探索腸道菌群對(duì)包括肺癌在內(nèi)的全身性疾病的影響提供有價(jià)值的模型。 

2、Lcn2缺失引起的腸道微生物改變會(huì)引發(fā)局部和全身性炎癥。

既然Lcn2的缺失會(huì)導(dǎo)致肺腺癌進(jìn)展相關(guān)的腸道菌群組成差異，那么這些改變?nèi)绾斡绊懩c道局部環(huán)境呢？

首先，結(jié)腸長(zhǎng)度明顯縮短；

其次，結(jié)腸固有層中腸細(xì)胞的相對(duì)豐度更高，而產(chǎn)黏液的杯狀細(xì)胞和干細(xì)胞減少；

第三，對(duì)于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和功能至關(guān)重要的兩個(gè)隱窩成纖維細(xì)胞群存在顯著差異，具體來(lái)說(shuō)，支持干細(xì)胞增殖和分化的Wnt+隱窩成纖維細(xì)胞減少了，而Cd55+ C3+隱窩成纖維細(xì)胞豐度更高，它表達(dá)補(bǔ)體系統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵成分；

第四，結(jié)腸固有層中黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞豐度減少，這是一類進(jìn)化保守的固有免疫樣T細(xì)胞，以促炎的Rorc和IL22表達(dá)升高為標(biāo)志的淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞的豐度增加；

第五，骨髓區(qū)室中表達(dá)Ccr2的M2巨噬細(xì)胞相對(duì)豐度更高；

第六，一些關(guān)鍵的促炎途徑以及某些促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平升高；

最后，結(jié)腸固有層中促炎免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)增加。

所有這些都表明一點(diǎn)，Lcn2缺失引起的腸道微生物改變會(huì)導(dǎo)致腸道屏障完整性和再生能力受損，引發(fā)腸道局部炎癥反應(yīng)。腸道炎癥最終也可能引發(fā)全身炎癥，確實(shí)，它們的腸道炎癥會(huì)向全身傳播，血清促炎細(xì)胞因子水平也增加了。當(dāng)然，腸道炎癥也可以沿著腸肺軸傳播，從而影響肺部病理?？偟膩?lái)說(shuō)，腸道微生物的改變會(huì)影響腸道穩(wěn)態(tài)，引發(fā)腸道局部炎癥，進(jìn)而向全身傳播，導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，從而可能調(diào)節(jié)腸道以外的腫瘤發(fā)生，比如肺癌。

3、移植Lcn-2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠腫瘤微環(huán)境免疫抑制增強(qiáng)

始于腸道而向全身傳播的炎癥如何影響腫瘤微環(huán)境呢？移植Lcn-2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠的腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出整體增強(qiáng)的免疫抑制表型，表現(xiàn)在耗竭性CD4+ T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、耗竭性CD8+ T細(xì)胞和免疫抑制性多形核髓源性抑制細(xì)胞顯著增加，而組織駐留記憶T細(xì)胞水平降低。它們的腫瘤微環(huán)境中也表現(xiàn)出促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加，總體上表現(xiàn)為免疫抑制增強(qiáng)和抗腫瘤免疫降低，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和耗竭性CD4+ T細(xì)胞、免疫抑制的髓系細(xì)胞增加，M1巨噬細(xì)胞、I型樹(shù)突狀細(xì)胞和CD27+記憶B細(xì)胞減少。

在慢性炎癥期間，多形核髓源性抑制細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素IL-6，這會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)其自身的擴(kuò)張和成熟。在移植Lcn-2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)IL-6的多形核髓源性抑制細(xì)胞顯著增加，這些細(xì)胞在炎癥、免疫抑制和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

研究人員將骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞與來(lái)自Lcn-2基因缺失小鼠的糞便細(xì)菌一起培養(yǎng)后得到的上清液去處理原始骨髓細(xì)胞，它們向多形核髓源性抑制細(xì)胞的分化會(huì)大大增加。因此，腸道菌群的改變可以增強(qiáng)這些免疫抑制細(xì)胞的分化，這可能也是腸道菌群影響腫瘤免疫逃避的潛在途徑。

4、IL-6基因缺失可減少腸道菌群改變引起的炎癥和免疫抑制

IL-6在結(jié)腸和腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞中上調(diào)了，血清IL-6的水平也升高了，多形核髓源性抑制細(xì)胞中IL-6的表達(dá)也明顯增加了，再加上IL-6是一種公認(rèn)的參與慢性炎癥和癌癥的細(xì)胞因子，那么基因敲除IL-6會(huì)影響腸道微生物改變介導(dǎo)的肺部腫瘤進(jìn)展嗎？

IL-6基因敲除小鼠在接受來(lái)自Lcn-2基因缺失小鼠的糞菌移植后的腫瘤負(fù)荷顯著降低。此外，基因敲除IL-6可以恢復(fù)糞菌移植后的結(jié)腸長(zhǎng)度。IL-6的缺失也會(huì)減輕腸道菌群改變導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境免疫抑制，因?yàn)楹慕咝?/span>CD8+ T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、多形核髓源性抑制細(xì)胞、單核髓源性抑制細(xì)胞和傳統(tǒng)II型樹(shù)突狀細(xì)胞減少了。因此，腸道菌群改變可能通過(guò)觸發(fā)IL-6介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫抑制。

5、別樣桿菌屬細(xì)菌物種驅(qū)動(dòng)腸道菌群改變誘導(dǎo)的炎癥和腫瘤進(jìn)展

那么，哪些細(xì)菌物種可能在腸道菌群改變介導(dǎo)的炎癥和肺部腫瘤生長(zhǎng)增加中發(fā)揮關(guān)鍵作用呢？研究人員重點(diǎn)研究了別樣桿菌屬細(xì)菌，因?yàn)樗?span style="font-family: 宋體;">豐度顯著增加，并且與腫瘤負(fù)擔(dān)增加有關(guān)。

腸道中存在的芬氏別樣桿菌（Alistipes finegoldii）和昂氏別樣桿菌（Alistipes onderdonkii）在炎癥中發(fā)揮作用。缺乏G蛋白偶聯(lián)受體5A的小鼠在使用廣譜抗生素清除腸道細(xì)菌后口服芬氏別樣桿菌，可以顯著增加肺部腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)顯著減小結(jié)腸長(zhǎng)度。敲除IL-6基因幾乎逆轉(zhuǎn)了這種作用，顯著減少肺部腫瘤生長(zhǎng)并恢復(fù)結(jié)腸長(zhǎng)度。因此，芬氏別樣桿菌是一種致病細(xì)菌，可以在改變的腸道菌群中茁壯成長(zhǎng)，并通過(guò)IL-6依賴性途徑介導(dǎo)炎癥和腫瘤發(fā)生。

為了嚴(yán)格復(fù)制正常的生理?xiàng)l件，研究人員沒(méi)有事先使用抗生素清除小鼠的腸道細(xì)菌，保留其天然腸道菌群，然后讓它們口服芬氏別樣桿菌，結(jié)果小鼠的腫瘤負(fù)荷也顯著增加。同樣，引入昂氏別樣桿菌也可以增強(qiáng)肺部腫瘤的生長(zhǎng)，因此，別樣桿菌在促進(jìn)癌癥中具有更廣泛的致病作用。

別樣桿菌誘導(dǎo)的肺部腫瘤生長(zhǎng)增強(qiáng)伴隨著結(jié)腸固有層IL-6水平的升高，其它一些促炎介質(zhì)水平也增加了，包括IL-12和TNF-α等。在IL-6基因敲除后，這些促炎細(xì)胞因子的水平幾乎降低到基線水平，因此，IL-6在別樣桿菌引發(fā)的腸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，別樣桿菌通過(guò)IL-6依賴的機(jī)制作為腸道菌群改變誘導(dǎo)的肺部腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。

6、腸道菌群改變誘導(dǎo)的炎癥和免疫抑制會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的反應(yīng)

PD-1阻斷是目前許多肺腺癌患者基于免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。移植Lcn-2基因缺失小鼠糞便菌群的小鼠對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的抵抗增強(qiáng)。同樣，芬氏別樣桿菌也會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的反應(yīng)。因此，腸道菌群改變引起的炎癥不僅會(huì)加速腫瘤進(jìn)展，還會(huì)降低免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的有效性。

那么，在人類中是什么樣的呢？研究人員評(píng)估了21名肺腺癌患者中別樣桿菌的相對(duì)豐度與納武單抗治療或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療的反應(yīng)之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些治療無(wú)反應(yīng)的患者中別樣桿菌的豐度較高，某些別樣桿菌細(xì)菌物種的基線相對(duì)豐度與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療反應(yīng)性降低之間存在潛在聯(lián)系。因此，別樣桿菌具有致病作用，可能介導(dǎo)免疫治療的耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)也共同強(qiáng)調(diào)了腸道菌群在調(diào)節(jié)肺腺癌治療結(jié)果中的重要性。

總結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群會(huì)影響癌癥的進(jìn)展和治療，腸道微生物多樣性和組成的進(jìn)行性變化也與肺腺癌密切相關(guān)。腸道菌群的改變會(huì)導(dǎo)致腸道屏障完整性和再生能力受損，引發(fā)腸道局部和全身性炎癥反應(yīng)。炎癥環(huán)境會(huì)促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境擴(kuò)張，從而促進(jìn)有利于腫瘤生長(zhǎng)和逃避免疫反應(yīng)的免疫抑制環(huán)境。

研究可能很難理解，大家記住以下幾點(diǎn)：

• 如果一個(gè)人存在腸道菌群失調(diào)，比如腸道致病性細(xì)菌增加，會(huì)導(dǎo)致腸道局部和全身性炎癥反應(yīng)，在吸煙、職業(yè)接觸（工作環(huán)境中存在砷、鉻、石棉、甲醛等致癌因子）、空氣污染、肺部感染史、家族肺癌病史等誘因存在下，發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加；

• 腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致肺部腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出免疫抑制的表型，使得腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，從而在體內(nèi)得以生存和增殖；

• 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的炎癥和免疫抑制肺癌免疫治療的有效性，導(dǎo)致治療反應(yīng)降低甚至無(wú)反應(yīng)；

• 不只是肺癌，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸道炎癥可向全身傳播，在身體的薄弱部位搞破壞，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，比如肝臟是你身體的薄弱部位，你又有酗酒等誘發(fā)因素，那么肝癌更可能找上你。

因此，維持健康的腸道菌群至關(guān)重要，調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)，可能可以幫助減輕肺癌等各種癌癥的病理發(fā)生和增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的反應(yīng)。