【原】晚期腫瘤5年生存率高達76%，疾病控制率近100%，好的靶點和針對性的靶向藥治愈腫瘤不是夢

昵稱72627666 2024-10-06 發(fā)布于上海

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NTRK（神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶）

原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由NTRK基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。

NTRK 融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由 NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約 0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅約 0.5%；尚無中國人群的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低。但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌， NTRK 融合發(fā)生率可達 90%～100%。

由于在成人和兒童的多種實體腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，NTRK基因融合已成為跨年齡和組織類型的治療靶點。隨著對該基因的了解不斷加深，針對NTRK融合的靶向藥物研發(fā)進展迅速，拉羅替尼和恩曲替尼等療效優(yōu)異的藥物相繼問世，并基于臨床試驗的積極結果進入各大臨床指南，為NTRK基因融合陽性的患者帶來了更多治療選擇。

目前，全球已經(jīng)上市的第一代 NTRK 融合抑制劑為拉羅替尼和恩曲替尼，曾被譽為“治愈系神藥”，受到廣泛關注。兩款藥物分別在2022年先后上市用于NTRK融合實體瘤患者，開啟了中國泛實體瘤靶向治療元年。

2023 ESMO大會上公布了拉羅替尼在NTRK融合腫瘤患者中的療效和安全性匯總分析數(shù)據(jù)。研究包括了NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687等關鍵試驗的數(shù)據(jù)，共納入26種不同的腫瘤類型的NTRK融合腫瘤成人和兒童患者，主要終點為客觀緩解率（ORR）。

結果：患者接受拉羅替尼中位起效時間為1.8個月。在274例可評估療效的患者中，拉羅替尼總體ORR達66%，完全緩解率為27%。中位緩解持續(xù)時間（DoR）為43.3個月，mPFS為30.8個月，mOS未達到，4年OS率高達65%。

此外，拉羅替尼在另外一項研究中顯示一線治療NTRK融合腫瘤患者療效更佳。研究分析納入NCT02576431、NCT02122913和NCT02122313三項研究中，一線接受拉羅替尼治療的非原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）局部晚期或轉移性NTRK融合腫瘤患者。

結果顯示：92例可評估療效的患者中，拉羅替尼中位起效時間為1.8個月，ORR為78%，完全緩解率為44%。中位DoR為44.5個月，中位PFS為46.2個月，4年OS率為%，中位OS未達到。

2024年ESMO會議上再次更新了拉羅替尼一線治療TRK融合的腫瘤療效和安全性數(shù)據(jù)。

結果顯示：截至2023年7月20日，共入組14個不同瘤種的101例患者（60例成人和41例兒童），其中4例在基線時存在CNS轉移。其中軟組織肉瘤（30%）、嬰兒纖維肉瘤（18%）、唾液腺癌（18%）和甲狀腺癌（17%）。中位年齡為37歲。

在100例符合IRC評估條件的患者中，ORR為77%：GR率為47%（包括10%的病理學CR），PR為30%，SD為11%，其中有9%的患者出現(xiàn)疾病進展（PD）。成人和兒童的客觀有效率分別為68%和90%。

在所納入的研究中（NCT02637687、NCT02122913、NCT02576431），中位隨訪時間分別為34、36和50個月，中位緩解持續(xù)時間為59個月、PFS為61個月、OS尚未到達，5年OS率為76%。

此外，2024年ESMO對于拉羅替尼治療非原發(fā)中樞TRK融合腫瘤的長期隨訪數(shù)據(jù)。

結果顯示：截至2023年7月20日，在302例符合IRC評估條件的患者中，中位起效時間為1.8個月，ORR為65%：CR率為27%（包括17例病理CR），PR為37%，SD為18%，11%（32例）患者出現(xiàn)病情進展。在納入的臨床試驗（NCT02637687、NCT02576431、NCT02122913）中，分別通過中位37個月、36個月和46個月的隨訪，中位反應持續(xù)時間為43個月、PFS為28個月、OS為：未達到，6年OS率為57%。

國內外指南對于拉羅替尼在消化道腫瘤中應用的推薦意見

在既往的一項匯總分析顯示，恩曲替尼在NTRK基因融合實體瘤患者中的ORR達到61.2%，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為20.0個月（截至2020年8月31日）。STARTRK-2研究中恩曲替尼中國亞組數(shù)據(jù)顯示：在21例NTRK基因融合實體瘤患者中的ORR為81.0%，PR為76.2%，CR為4.8%，mPFS為30.3個月。此外，恩曲替尼在5例CNS轉移NTRK基因融合實體瘤患者中的顱內ORR達100%。

恩曲替尼中國人群顱內療效數(shù)據(jù)

瑞普替尼是FDA獲批的第3款用于治療NTRK融合的小分子靶向藥物。獲批主要依據(jù)是基于TRIDENT-1研究。

TRIDENT-1是一項全球性、開放標簽、多中心、I/II期臨床試驗，納入患者分為6個隊列，其中隊列5、6納入NTRK陽性晚期實體瘤患者。試驗的主要終點是ORR；次要終點包括：DOR、臨床受益率（CBR）、PFS、OS和顱內ORR。

研究納入15個瘤種NTRK陽性的局部晚期或轉移性實體瘤患者，其中40名TKI初治和48名接受過TKI治療。在TKI初治患者中，中位隨訪時間為17.8個月，客觀緩解率（cORR）為58%（95% CI：41-73），其中43%的患者達到PR，15%的患者達到CR。達到緩解的患者中，83%的患者在接受瑞普替尼治療一年后仍持續(xù)緩解，中位持續(xù)緩解時間（mDOR）尚未達到。

在接受過TKI治療的患者中，中位隨訪時間為20.1個月，cORR為50% (95% CI：35-65)，其中50%的患者達到PR，沒有患者達到CR。42%達成緩解的患者在接受瑞普替尼治療一年后仍持續(xù)緩解，mDOR為9.9個月 (95% CI：7.4-13.0)。¹在基線時有可評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移的患者中，2名TKI初治患者和3名接受過TKI治療的患者均觀察到顱內緩解。

這是瑞普替尼在美國獲批的第2個適應癥。2023年8月30日瑞普替尼在中國獲得了國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的突破性治療認定，用于治療在接受過TRK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后病情進展的NTRK基因融合的晚期實體瘤患者。并且在2024 V4版NCCN乳腺癌指南和2024 V2版肝癌指南中，NTRK基因融合部分新增瑞普替尼。

目前獲批治療NTRK融合靶向藥物匯總

價格僅供參考

除了上述的已經(jīng)上市的藥物，用在NTRK基因融合實體瘤患者在研究的靶向藥還有很多，目前也正在進行中，如VC004。

2024 ASCO年會上公布了新一代TRK抑制劑VC004在局部晚期/轉移性實體瘤患者中的I期臨床研究結果。

該研究是一項首次在人體上開展的多中心、單臂、開放標簽的I/II期臨床試驗（NCT04614740），I期臨床階段研究旨在評估VC004在局部晚期/轉移性實體瘤受試者中的安全性、有效性及藥代動力學特征（PK)。

研究結果：在Ib期劑量擴展階段，35例受試者（中位年齡為57.0歲）在接受VC004 50 mg BID（RP2D）連續(xù)多次給藥治療后，未經(jīng)確認和經(jīng)確認的ORRs分別為75.9%（95% CI, 56.5-89.7）和69.0%（95% CI, 49.2-84.7）。

在既往未經(jīng)TRK TKI治療的亞組中未經(jīng)確認和經(jīng)確認的ORRs分別為80.8%和73.1%。中位DoR及PFS尚未達到，目前已有28.6%既往未經(jīng)TRK-TKI治療的受試者持續(xù)緩解≥12個月，75.8%的患者PFS≥9個月。

在TRK-TKIs經(jīng)治出現(xiàn)進展的3例受試者中，有2例腫瘤縮小，其中1例達到PR（39.6%）。6例基線伴有腦轉移的受試者中，2例顱內病灶分別縮小了61.8%和25%，另有2名患者的非靶病灶在治療4個月后消失。

安全性方面，患者發(fā)生的治療相關不良事件多為1-2級且無致命性TRAEs發(fā)生，相較其它同類藥未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。