根據(jù) 2024 年 ESMO 大會(huì)上公布的 2 期 PRESERVE-004 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，使用 pH 敏感的 CTLA-4 保存抗體 gotistobart (BNT316; ONC-392) 和 pembrolizumab (Keytruda) 聯(lián)合治療，在鉑耐藥性卵巢癌患者中具有抗腫瘤活性，且安全性可控。
在目前已獲批準(zhǔn)的利用 CTLA-4 通路的治療方法中，CTLA-4 一旦被抗 CTLA-4 抗體拖入 T 細(xì)胞的溶酶體就會(huì)降解。這意味著 CTLA-4 蛋白不再可用于通過抗 CTLA4 療法有效地靶向調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，從而降低了抗 CTLA-4 抗體的臨床活性。同時(shí)，目前已獲批準(zhǔn)的抗體對 CTLA-4 免疫耐受檢查點(diǎn)的降解增加了其毒性。
作為 pH 敏感的單克隆抗體 (mAb)，在 Gotistobart 與細(xì)胞表面的 CTLA-4 受體結(jié)合后，復(fù)合物被內(nèi)化。由于 pH 值的變化，mAb 解離并允許 CTLA-4 蛋白返回表面并繼續(xù)其抗癌信號傳導(dǎo)作用。實(shí)際上，gotistobart 旨在通過保留 CTLA-4 循環(huán)來選擇性地消耗腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。在外周組織中，保留 CTLA-4 循環(huán)也保留了其控制自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞的能力，從而減少副作用。PRESERVE-004 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心、第 2 階段試驗(yàn)，旨在研究gotistobart和派姆單抗聯(lián)合治療，18 歲以上且患有鉑耐藥性高級別漿液性卵巢癌且之前接受過子宮切除術(shù)和輸卵管卵巢切除術(shù)的患者。該試驗(yàn)要求至少接受過 1 次全身性鉑類治療，并且患者需要患有鉑耐藥性疾病、根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)有可測量的病變且 ECOG 體能狀態(tài)為 0 至 1。最初21 名患者按 1:1 的比例隨機(jī)分配接受 3 mg/kg 或 6 mg/kg 的 Gotistobart 聯(lián)合 200 mg 的 Pembrolizumab，每 3 周一次。然而，研究啟動(dòng)后建議減少劑量。調(diào)整后的試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行，62 名患者按 1:1 的比例隨機(jī)分配接受 1 mg/kg 或 2 mg/kg 的 Gotistobart 聯(lián)合 200 mg 的 Pembrolizumab，每 3 周一次?；颊呃^續(xù)治療，直至確認(rèn)完全緩解、疾病進(jìn)展、毒性不可接受或最多 35 個(gè)周期。1 mg/kg組患者的中位年齡為 65.2 歲（范圍，±10.25 歲），2 mg/kg組患者的中位年齡為 63.5 歲（范圍，±8.46 歲）。兩組中ECOG 體能狀態(tài)為 0（57.6%；51.7%），患有高級別漿液性卵巢癌（84.8%；86.2%）。1 mg/kg組患者接受過中位 4種抗癌方案（范圍，2-9 種），2 mg/kg組患者接受過中位 3種抗癌方案（范圍，1-8 種）。研究結(jié)果顯示，接受 1 mg/kg gotistobart 加 pembrolizumab 治療的可評估患者（n = 32）的客觀緩解率（ORR）為 25.0%（95% CI，11.5%-43.4%），其中完全緩解（CR）率為 3.1%，部分緩解（PR）率為 21.9%，疾病穩(wěn)定率和疾病進(jìn)展率分別為 21.9% 和 40.6%，12.5% 的患者未接受基線后評估。接受 2 mg/kg gotistobart 加 pembrolizumab 治療的患者（n = 29）的 ORR 為 27.6%（95% CI，12.7%-47.2%），其中 CR 率為 6.9%，PR 率為 20.7%，疾病穩(wěn)定率為 13.8%，疾病進(jìn)展率為 44.8%；13.8%的患者沒有接受基線后評估。兩種劑量水平的安全性均可控，且未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的新安全信號。
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