2024年諾貝爾化學(xué)獎剛剛揭曉，美國科學(xué)家大衛(wèi)·貝克（David Baker）獲得了一半獎金，以表彰他在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計領(lǐng)域所做的開創(chuàng)性貢獻，另一半則共同授予英國科學(xué)家德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和美國科學(xué)家約翰 ·江珀（John Jumper），以表彰他倆在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面所做的貢獻。

今年的諾貝爾化學(xué)獎，意味著我們從此不需要科學(xué)家了？這兩個成果都非常新，但目的都是為了解決一個非常古老的問題，那就是如何從蛋白質(zhì)的一維結(jié)構(gòu)預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。科學(xué)家們很早就知道，蛋白質(zhì)是生命體內(nèi)最重要的化學(xué)物質(zhì)，從身體結(jié)構(gòu)到生化功能都是蛋白質(zhì)在發(fā)揮作用?；瘜W(xué)家們也很早就知道蛋白質(zhì)是由氨基酸首尾相連組成的一條線性分子，并很快就掌握了如何測量蛋白質(zhì)氨基酸序列的方法。可問題在于，生命是三維的，蛋白質(zhì)要想發(fā)揮作用，必須先從一維的氨基酸鏈條轉(zhuǎn)變成三維的立體結(jié)構(gòu)。不同的蛋白質(zhì)之所以有著不同的功能，主要原因就是它們的三維結(jié)構(gòu)有所不同。

打個比方，同樣的一盒樂高積木既可以搭成一幢房子又可以搭成一輛汽車，這盒積木對于玩家的價值取決于最終的結(jié)果。

按照常識推斷，一個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)應(yīng)該是由它的一維結(jié)構(gòu)，即氨基酸序列所決定的。早年間曾經(jīng)有人猜測蛋白質(zhì)是在某個外力的幫助下折疊成特定的三維結(jié)構(gòu)的，但在上世紀(jì)60年代有人發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)完全不需要任何外力的幫助就可以在合適的溶液里瞬間折疊成特定結(jié)構(gòu)，整個過程用不了一秒鐘的時間。這就好比說你把一個樂高房子拆散，那些木塊可以在一瞬間迅速自我搭建成原來那幢房子，模樣絲毫不差。

這個過程貌似神奇，但其原理倒是一點都不復(fù)雜。大家知道，氨基酸是由碳?xì)溲醯仍咏M成的小分子，這些原子依靠化學(xué)鍵彼此相連，構(gòu)成了或親水、或疏水、或中性的各種基團。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)分子溶于水中時，親水基團很自然地會暴露在外，疏水基團則傾向于躲在內(nèi)部。除此之外，氨基酸的各個基團有的帶正電，有的帶負(fù)電，彼此之間也會發(fā)生或吸引或排斥的反應(yīng)。如果位置不當(dāng)，蛋白質(zhì)內(nèi)部會有一種緊張感，只有當(dāng)每個氨基酸都恰好坐落在最合適的位置上時，這個蛋白質(zhì)才算安定下來，達到能量的最低狀態(tài)。

蛋白質(zhì)折疊的原理雖然很容易理解，但從一維結(jié)構(gòu)推測三維結(jié)構(gòu)卻難上加難，因為蛋白質(zhì)是由成百上千個氨基酸組成的。其中一部分氨基酸形成的多肽鏈被稱為蛋白質(zhì)的初級結(jié)構(gòu)；之后，這些多肽鏈會先折疊成一些簡單的三維結(jié)構(gòu)，好像是螺旋線或者梯子，科學(xué)術(shù)語稱之為二級結(jié)構(gòu)；這些簡單的二級結(jié)構(gòu)再會疊加成更加復(fù)雜的三維構(gòu)象，這就是蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)；最后，不同的蛋白質(zhì)還會和一些化學(xué)元素組合成更加復(fù)雜的蛋白質(zhì)復(fù)合物，這才是最終起作用的蛋白質(zhì)四級結(jié)構(gòu)。

科學(xué)家們忙乎了半天，發(fā)現(xiàn)他們只能從氨基酸序列推測出蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)，再往下就走不動了，因為實在是太過復(fù)雜，計算量太大了。

X射線晶體衍射技術(shù)的出現(xiàn)部分地解決了這個問題。簡單來說，科學(xué)家先把要研究的蛋白質(zhì)進行提純，然后讓它在合適的條件下結(jié)晶，之后就可以利用X射線的衍射作用對它進行拍照，從中推測出這個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)了。事實上，這個技術(shù)可以適用于任何有機大分子，當(dāng)初DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)就是這么被畫出來的。

在這個領(lǐng)域做得最好的人就是中國科學(xué)家顏寧，她的實驗室是蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的國際領(lǐng)先者，發(fā)表過無數(shù)論文。但是，這個技術(shù)需要首先獲得蛋白質(zhì)結(jié)晶，這并不是一件很容易的任務(wù)，需要耗費大量的時間精力，成本也極其高昂。更何況很多蛋白質(zhì)很難在自然條件下結(jié)晶，很多跨膜蛋白甚至不可能按照這個方法來研究，所以說這個技術(shù)路線只能解決一部分問題。

有沒有辦法直接從氨基酸序列推測出蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呢？理論上是有可能的，但因為數(shù)據(jù)量太大，計算過程實在是太復(fù)雜，很多科學(xué)家前仆后繼地投入這個領(lǐng)域，卻均鎩羽而歸。

最先獲得決定性突破的就是獲得今年諾貝爾化學(xué)獎一半獎金的貝克，他從1993年進入這個領(lǐng)域，開發(fā)出了一系列能夠根據(jù)氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的軟件，取名為羅塞塔（Rosetta）。這套軟件在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測評估大賽（CASP）上保持了多年的領(lǐng)先優(yōu)勢，是這個領(lǐng)域最早的明星。今年的諾貝爾化學(xué)獎，意味著我們從此不需要科學(xué)家了？更可貴的是，貝克沒有試圖壟斷這個具有很大盈利潛力的技術(shù)，而是建立了一個羅塞塔社區(qū)，讓所有感興趣的人都可以下載這套軟件并參與開發(fā)，這種開源精神在當(dāng)今這個追求金錢的時代顯得極其難能可貴2018年的CASP大賽出現(xiàn)了一位神秘的參賽者，這就是大名鼎鼎的DeepMind團隊，他們因為開發(fā)出了圍棋程序阿法狗（AlphaGo）而享譽全世界。成功之后，團隊領(lǐng)導(dǎo)人哈薩比斯很快就把注意力轉(zhuǎn)向了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測這個生物學(xué)領(lǐng)域的珠穆朗瑪峰，并雇傭了一批生物學(xué)家和計算機科學(xué)家一起組成了一個團隊集體攻關(guān)，于2018年開發(fā)出了第一代基于人工智能技術(shù)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件AlphaFold，在2018年的CASP大賽上力壓其他97個參賽者。

2020年，DeepMind公司又開發(fā)出了AlphaFold2，徹底碾壓了此前所有的預(yù)測軟件，其中就包括羅塞塔。而AlphaFold2團隊的領(lǐng)導(dǎo)者就是和哈薩比斯分享另一半獎金的江珀。2021年，AlphaFold2已經(jīng)能夠成功預(yù)測98.5%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，其準(zhǔn)確性和實驗結(jié)果相差無幾。今年的諾貝爾化學(xué)獎，意味著我們從此不需要科學(xué)家了？

就在今年5月，DeepMind團隊又推出了AlphaFold 3，以前所未有的精確度預(yù)測了幾乎所有的生命分子，包括蛋白質(zhì)、DNA和RNA的三維結(jié)構(gòu)，以及它們之間的相互作用模式。這項成果在新藥研發(fā)領(lǐng)域具有無比巨大的潛力，從此科學(xué)家們就可以事先在計算機上設(shè)計出新的藥物，而不需要費勁地從大自然里篩選新藥候選人那今后是不是不再需要人類科學(xué)家了呢？起碼從目前看來，答案是否定的，因為人工智能尚不具備從復(fù)雜現(xiàn)象中總結(jié)出普遍規(guī)律的能力，或者說人工智能在這方面的能力尚未達到頂尖人類大腦的水平。拿蛋白質(zhì)來說，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)很多蛋白質(zhì)和某個目標(biāo)物結(jié)合后會改變性質(zhì)，科學(xué)術(shù)語稱之為別構(gòu)調(diào)節(jié)（allosteric regulation）。比如人體內(nèi)有大約一半的蛋白質(zhì)有被磷酸化的潛力，而蛋白質(zhì)的磷酸化不是0和1的差別，而是線性的，計算機在研究這種線性變化時會顯得無能為力。

除此之外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了很多無序蛋白，它們在天然條件下沒有確定的三維結(jié)構(gòu)，但卻具有相當(dāng)廣泛的功能。事實上，無序蛋白的結(jié)構(gòu)靈活性恰恰是很多生物功能所必須的，因為自然環(huán)境千變?nèi)f化，蛋白質(zhì)也必須隨時進行線性的微調(diào)才能跟得上，這又是目前的計算機難以駕馭的領(lǐng)域。

今年的諾貝爾化學(xué)獎，意味著我們從此不需要科學(xué)家了？總之，今年的3個理科諾獎其實都和復(fù)雜系統(tǒng)有關(guān)。獲得醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎的microRNA雖然本身屬于傳統(tǒng)的經(jīng)典遺傳學(xué)范疇，但它背后所代表的基因調(diào)控是一個龐雜到無以復(fù)加的復(fù)雜系統(tǒng)，很難用簡單的因果鏈條加以解釋。獲得物理學(xué)獎的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)其實就是這種復(fù)雜系統(tǒng)的一個計算機模擬程序，我們已經(jīng)在人工智能領(lǐng)域看到了這個模擬程序的巨大潛力。化學(xué)獎同樣體現(xiàn)了科學(xué)家試圖利用計算機來模擬蛋白質(zhì)復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)的努力，同樣在新藥研發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大潛力。所以，與其說今年的諾貝爾獎是人工智能的勝利，不如說是復(fù)雜系統(tǒng)的勝利?？茖W(xué)研究的范式正在從過去的推導(dǎo)因果關(guān)系進化到研究因果關(guān)系不明的復(fù)雜系統(tǒng)，傳統(tǒng)物理學(xué)在今年的缺失也從另一個側(cè)面說明科學(xué)的范式轉(zhuǎn)變已經(jīng)來臨。

【來源：四川觀察】