祝賀趙老師和團(tuán)隊(duì)再發(fā)重要成果！可否請(qǐng)您從研究思路、方法和發(fā)現(xiàn)的角度，分享一下這項(xiàng)研究的最大亮點(diǎn)？

在微生物組研究領(lǐng)域里，這項(xiàng)研究在尋找和鑒定核心菌群方面取得了一個(gè)階段性的進(jìn)展。

“核心菌群”也就是“core microbiome”，是指為人類(lèi)健康提供必需功能，對(duì)于維護(hù)和支持人類(lèi)健康必不可少的菌群成員。搞清楚什么菌是健康必須的，這是菌群研究的首要核心問(wèn)題，也是利用菌群預(yù)防和治療疾病的前提。2005年巴黎人類(lèi)微生物組圓桌會(huì)議時(shí)，就對(duì)核心菌群提出了比較公認(rèn)的定義。2008年IHMC（國(guó)際人類(lèi)微生物組聯(lián)盟）正式在海德堡召開(kāi)第一屆會(huì)議，之后展開(kāi)了大量大規(guī)模測(cè)序研究，都是要定義人的核心菌群。

如何判定哪些微生物屬于核心菌群？既然核心菌群是重要的，很自然就會(huì)想到應(yīng)該是健康人共有的菌。循著這個(gè)思路，2008-2018年這十年，尤其前五年做了很多探索，有一大批論文出來(lái)，但沒(méi)得出統(tǒng)一結(jié)論。因?yàn)檫@里存在一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：重要的應(yīng)該是共有的，但共有的未必是重要的。菌群里有很多 “中性菌”，多數(shù)人可能都有，但不見(jiàn)得對(duì)健康有非常直接和重要的作用。

我們這項(xiàng)研究尋找核心菌群的方法和策略背后存在“第一性原理”。亞里士多德時(shí)代，古希臘哲學(xué)家提出的“第一性原理”是指不證自明的真理，就像幾何學(xué)里的公理。我們研究一些基本問(wèn)題時(shí)要有突破，就要從最基本的原理出發(fā)，而不是從技術(shù)細(xì)節(jié)出發(fā)。

該用什么樣的“第一性原理”指導(dǎo)我們尋找核心菌群成員呢？這個(gè)概念要到對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)的研究里尋找，要從系統(tǒng)生物學(xué)里來(lái)。

2000年我到上海交通大學(xué)那段時(shí)間，系統(tǒng)生物學(xué)剛開(kāi)始火起來(lái)。2005年，陳竺院士牽頭，由當(dāng)時(shí)的上海第二醫(yī)科大學(xué)（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院前身）和上海交通大學(xué)聯(lián)合創(chuàng)辦了多學(xué)科交叉研究機(jī)構(gòu)“上海系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心”，我被抽調(diào)去做研究中心的首任常務(wù)副主任。期間我們組織了多次系統(tǒng)生物學(xué)方面的國(guó)際研討會(huì)，讓我從一個(gè)單純研究腸道菌群、研究微生物生態(tài)學(xué)的學(xué)者，逐漸具有了系統(tǒng)生物學(xué)的思維，會(huì)把腸道菌群看作是復(fù)雜適應(yīng)系統(tǒng)（complex adaptive system， CAS）的典型代表。

無(wú)論是人類(lèi)社會(huì)還是菌群，都是組成成員眾多又復(fù)雜的CAS。要理解這類(lèi)系統(tǒng)的運(yùn)作、尋找核心成員，雖然方法不同，但最核心的指導(dǎo)思想是一致的——Stable relationships signify core components，即穩(wěn)定的關(guān)系意味著核心的成員。

CAS里成員的相互作用構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其中最關(guān)鍵的成員應(yīng)該是具有不受環(huán)境沖擊影響的關(guān)系穩(wěn)定的成員，也就是說(shuō)被穩(wěn)定關(guān)系連在一起的成員很可能就是核心成員。

我們用人類(lèi)社會(huì)舉例。通常情況下，人們通過(guò)各種社會(huì)關(guān)系構(gòu)建社會(huì)網(wǎng)絡(luò)，形成家庭、工作單位、俱樂(lè)部等團(tuán)體和組織。當(dāng)社會(huì)系統(tǒng)受到?jīng)_擊時(shí)，比如遭遇戰(zhàn)爭(zhēng)和大規(guī)模自然災(zāi)害，大部分社會(huì)團(tuán)體的關(guān)系無(wú)法保持原有的穩(wěn)定性，會(huì)解體或重組；但某些關(guān)鍵社會(huì)群體，比如消防隊(duì)，不僅不會(huì)解體，反而更加緊密地聯(lián)系在一起，承擔(dān)起維護(hù)社會(huì)秩序的職責(zé)。這些核心群體的存在，對(duì)于維持社會(huì)的基本穩(wěn)定至關(guān)重要。若他們也失去功能，社會(huì)將陷入無(wú)序狀態(tài)。

回到腸道菌群。我們知道菌群中的單個(gè)成員很難長(zhǎng)期維持穩(wěn)定的種群數(shù)量，它們受晝夜節(jié)律、飲食變化等因素的影響而不斷波動(dòng)。因此，用動(dòng)態(tài)變化的單個(gè)菌的數(shù)量與相對(duì)穩(wěn)定的臨床健康指標(biāo)做相關(guān)分析是很困難的?？赡苣硞€(gè)研究發(fā)現(xiàn)某個(gè)菌與健康指標(biāo)正相關(guān)，另一個(gè)研究就得出不同甚至相反的結(jié)論。

這是因?yàn)榫簩?duì)健康的影響是系統(tǒng)層面的特性，無(wú)法簡(jiǎn)單地通過(guò)單個(gè)微生物來(lái)解釋。復(fù)雜系統(tǒng)的基本原理是，系統(tǒng)的組成成員會(huì)相互作用形成局部結(jié)構(gòu)或模塊（module），然后不同的模塊接在一起共同作用，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)水平的功能。也就是說(shuō)，單個(gè)的菌群成員不能直接影響菌群系統(tǒng)的功能，它的作用是通過(guò)與其他成員的互作涌現(xiàn)出來(lái)的，所謂1+1>2，也就是復(fù)雜系統(tǒng)的涌現(xiàn)特性。因此，僅測(cè)量單個(gè)菌的數(shù)量而忽視菌與菌的互作，直接與臨床指標(biāo)做相關(guān)分析，這違背了復(fù)雜系統(tǒng)的基本原理，很難得出有效的結(jié)果。

這項(xiàng)研究取得突破的最重要的核心學(xué)術(shù)思想，就是我們把目光放在菌與菌的互作，而且我們關(guān)注的不是短暫、偶然的互作，而是在環(huán)境條件發(fā)生劇烈變化時(shí)仍然保持穩(wěn)定的互作關(guān)系。比如，某些菌之間表現(xiàn)出長(zhǎng)期的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，不管環(huán)境如何變化，它們的競(jìng)爭(zhēng)格局始終保持穩(wěn)定；另一些協(xié)作關(guān)系的菌，則總是共同升降。這些關(guān)系穩(wěn)定不變的菌，可能就是菌群里的核心成員。

從進(jìn)化的角度講，任何生物學(xué)現(xiàn)象都不是一天形成的，而是長(zhǎng)時(shí)間自然選擇的結(jié)果。菌與菌的這種穩(wěn)定關(guān)系也是如此，一定是長(zhǎng)期共同進(jìn)化形成的。另外，菌與人也有共進(jìn)化，菌與菌的關(guān)系中對(duì)宿主健康有重要作用的穩(wěn)定關(guān)系更可能被保留下來(lái)。

所以，在尋找菌群核心成員時(shí)，我們首先關(guān)注人類(lèi)普遍存在的菌，然后進(jìn)一步篩選出那些在環(huán)境擾動(dòng)下仍能保持穩(wěn)定互作的菌。

我們的論文雖然最終在Cell 比較順利地發(fā)表，但由于審稿人認(rèn)為文中涉及復(fù)雜系統(tǒng)、穩(wěn)定關(guān)系、進(jìn)化等的討論過(guò)于哲學(xué)化，晦澀難懂，我們不得不進(jìn)行了大幅刪減。盡管如此，我個(gè)人仍然覺(jué)得這些概念是整篇研究的核心，沒(méi)有背后的思維，研究可能無(wú)法取得當(dāng)前的結(jié)果和進(jìn)展。

在這項(xiàng)研究中，您們具體做了哪些工作？收獲了哪些關(guān)鍵性發(fā)現(xiàn)？

我們最初的研究是通過(guò)高膳食纖維的飲食干預(yù)作為腸道菌群的環(huán)境擾動(dòng)，來(lái)引起菌群的變化。我們一共分析了3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，前兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)自我們2018年那篇Science論文（查看短科普）里2型糖尿病患者的基線(xiàn)和干預(yù)3個(gè)月的腸道菌群，第三個(gè)時(shí)間點(diǎn)是1年后的隨訪(fǎng)新數(shù)據(jù)。

干預(yù)期間，患者膳食纖維的攝入量從十幾克驟然增加到四五十克，整個(gè)飲食結(jié)構(gòu)和腸道菌群都發(fā)生了巨變。干預(yù)3個(gè)月，疾病得到改善，糖化血紅蛋白下降。然而，高膳食纖維干預(yù)結(jié)束后，多數(shù)人回歸原有飲食習(xí)慣，菌群和疾病也在1年后恢復(fù)到原來(lái)的狀態(tài)。這個(gè)過(guò)程表明，腸道菌群在飲食結(jié)構(gòu)巨變時(shí)每個(gè)成員都發(fā)生劇烈波動(dòng)，其中哪些菌的關(guān)系保持穩(wěn)定，是我們重點(diǎn)研究的內(nèi)容。

圖1  高膳食纖維飲食引起的腸道菌群變化可逆且與2型糖尿病患者代謝表型改變相關(guān)（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Figure 2）

我們分析了患者普遍存在的477個(gè)細(xì)菌基因組，看同一時(shí)間點(diǎn)的兩兩相關(guān)。共豐度網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，超過(guò)92%的組合在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)，不到10%的組合偶爾有點(diǎn)關(guān)系，僅有635個(gè)組合在所有時(shí)間點(diǎn)保持穩(wěn)定的競(jìng)爭(zhēng)或合作關(guān)系，占總菌對(duì)組合的0.56%。這表明，盡管腸道菌群有許多成員，但大部分菌并沒(méi)有持久的互作關(guān)系，只有極少數(shù)菌形成了穩(wěn)定關(guān)系。

我們將研究重點(diǎn)放在那些具有穩(wěn)定互作關(guān)系的細(xì)菌上，最終識(shí)別出141個(gè)菌，形成了兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的功能群（TCG）。這是我們的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)：這兩個(gè)功能群相互競(jìng)爭(zhēng)，是負(fù)相關(guān)的，而功能群內(nèi)的菌呈現(xiàn)穩(wěn)定的正相關(guān)關(guān)系。在高膳食纖維干預(yù)之前，一個(gè)功能群占主導(dǎo)，另一個(gè)則較低；干預(yù)后，原本較低的功能群被激活，原先高的功能群則下降，導(dǎo)致疾病改善；干預(yù)停止后，兩個(gè)功能群回歸原始狀態(tài)。

圖2  從高膳食纖維干預(yù)引起腸道菌群的全局變化中識(shí)別出的穩(wěn)定存在的細(xì)菌基因組對(duì)形成了與HbA_1c相關(guān)的兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)功能群（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Figure 3）

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)功能群與疾病正相關(guān)，另一個(gè)與疾病負(fù)相關(guān)。受高膳食纖維扶持的功能群攜帶更多降解膳食纖維的基因，能產(chǎn)生乙酸和丁酸，沒(méi)有抗藥性或毒力基因，這些菌看起來(lái)更“干凈”，可能是天然的有益菌。另一個(gè)功能群則攜帶各種抗藥性基因、毒力因子，尤其革蘭氏陰性菌，有內(nèi)毒素（LPS）等多種有害因子。

通過(guò)全基因組測(cè)序，我們能夠區(qū)分出哪些菌是已知的有益或有害菌，盡管有些菌尚未完全分類(lèi)，但與已知菌形成了穩(wěn)定的互作關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)了它們?cè)诟髯怨δ苋褐械闹匾饔谩?/p>

這141株菌形成了兩個(gè)功能群，其中一個(gè)群有50株菌，另一個(gè)群有91株菌。我們以這141個(gè)基因組作為參考，去分析其他糖尿病病例對(duì)照研究中的宏基因組數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是健康人還是患者，基本都有這些菌，它們的關(guān)系結(jié)構(gòu)也是一致的，依然表現(xiàn)出兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的功能群?；诖耍覀儤?gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠準(zhǔn)確區(qū)分患者和健康人，這說(shuō)明我們發(fā)現(xiàn)的功能群具有普遍性。

為進(jìn)一步驗(yàn)證，我們下載了其他疾病的病例對(duì)照研究的宏基因組數(shù)據(jù)，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、肝硬化和強(qiáng)直性脊柱炎，這些患者和健康人也存在這些菌以及這兩個(gè)功能群結(jié)構(gòu)。用這141個(gè)菌作為變量訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，都能準(zhǔn)確區(qū)分患者和健康人。由此表明，這兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的功能群是本來(lái)就存在的，高膳食纖維干預(yù)只是讓我們更清楚地觀察到了它們。

隨后我們擴(kuò)大了研究范圍，分析了包括結(jié)腸癌、帕金森病、炎癥性腸病等更多疾病，而且不局限于中國(guó)人群，還納入了歐洲和美國(guó)的數(shù)據(jù)，結(jié)果同樣適用。最終，我們?cè)?strong>7種疾病驗(yàn)證了這兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)功能群的普遍性，形成了一個(gè)邏輯自洽的完整研究結(jié)果。

圖3  TCG中的細(xì)菌基因組可以預(yù)測(cè)高膳食纖維干預(yù)試驗(yàn)中2型糖尿病患者的健康結(jié)果，并且能區(qū)分CCDC-I數(shù)據(jù)集（含7種疾病）中的病例和對(duì)照（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Figure 4）

我們把這些結(jié)果寫(xiě)成論文投到Nature，審稿人提出了各種問(wèn)題和質(zhì)疑。其中一位審稿人提出，能不能把疾病作為一種擾動(dòng)，看看患者和健康人是否也有這種不變的關(guān)系。

順著這個(gè)思路，我們又下載了大量數(shù)據(jù)，在患者和對(duì)照分別建立菌群網(wǎng)絡(luò)，對(duì)比了同一對(duì)菌在不同健康狀態(tài)下的相關(guān)性。也就是說(shuō)，把疾病作為對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的擾動(dòng)，尋找那些在疾病和健康狀態(tài)下關(guān)系保持不變的菌對(duì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些菌也能形成兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的功能群，一個(gè)與疾病恢復(fù)相關(guān)，另一個(gè)與疾病相關(guān)。再看它們的基因組，前者呈現(xiàn)有益特征，而后者攜帶有害特征。

每套數(shù)據(jù)集里都能識(shí)別出相應(yīng)的TCG，盡管各數(shù)據(jù)集的成員重疊不多，但關(guān)系仍然保持一致。而且，由某種疾病數(shù)據(jù)集識(shí)別出的TCG可以在其他病例對(duì)照研究中重復(fù)出現(xiàn)，并且模型能夠成功區(qū)分患者與健康人。

圖4  從一種疾病數(shù)據(jù)集鑒定出的TCG細(xì)菌基因組能夠有效區(qū)分CCDC-I不同疾病數(shù)據(jù)集的病例和對(duì)照（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Figure 5）

通過(guò)整合從病例對(duì)照研究中找到的7個(gè)TCG和前面膳食干預(yù)研究中的1個(gè)TCG，我們最終確定了284個(gè)細(xì)菌基因組（CC-TCG）。它們?cè)讵?dú)立的病例對(duì)照數(shù)據(jù)中也存在，我們用這些基因組構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型驗(yàn)證了其對(duì)多種疾病的預(yù)測(cè)能力。

圖5  CC-TCG有效區(qū)分CCDC-II數(shù)據(jù)集里一系列疾病的病例和對(duì)照，并能夠建立一個(gè)通用模型區(qū)分CCDC-I、CCDC-II不同疾病的病例和對(duì)照（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Figure 6）

最后，我們進(jìn)一步驗(yàn)證了這284個(gè)基因組在4個(gè)疾病、11套免疫治療數(shù)據(jù)中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)它們不僅能預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)，還能預(yù)測(cè)其他疾病的免疫治療效果。

圖6  CC-TCG預(yù)測(cè)不同數(shù)據(jù)集的治療結(jié)果（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Figure 7）

這個(gè)TCG模型整合了來(lái)自三大洲、不同種族和地域的人群數(shù)據(jù)，表明其結(jié)果對(duì)疾病種類(lèi)、種族和地域都不敏感，揭示了一個(gè)高度精煉的共性特征，可能是多種人類(lèi)疾病的共同生物學(xué)基礎(chǔ)。某人患病之初，可能是兩個(gè)功能群的平衡先被打破，從而走向具體的疾病。

TCG模型是這項(xiàng)研究的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，可否請(qǐng)您講講關(guān)于兩個(gè)功能群的具體情況？為什么只是兩個(gè)功能群？又該如何理解它們的特點(diǎn)以及對(duì)健康的影響？

審稿人也提出過(guò)類(lèi)似的問(wèn)題：為什么找到的是兩個(gè)功能群，而不是更多的？

首先，我們?cè)趯ふ液诵木簳r(shí)，并沒(méi)有預(yù)設(shè)要找多少，而是采用了探索性（exploratory）方法，或者說(shuō)是非靶向性（non-targeted）方法。我們最初的目標(biāo)非?；A(chǔ)，就是尋找那些成對(duì)的穩(wěn)定菌。具體來(lái)說(shuō)，我們分析菌與菌的相關(guān)性，觀察不同環(huán)境下這些相關(guān)性是否能保持一致，能夠保持穩(wěn)定的我們就選出來(lái)。你會(huì)發(fā)現(xiàn)這些被標(biāo)記出來(lái)的菌通常是網(wǎng)絡(luò)中的“樞紐”（hub），是網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)。這種方法的重點(diǎn)并不是去構(gòu)建一個(gè)全新的網(wǎng)絡(luò)，而是找出那些原本就存在的、核心的、共有的、穩(wěn)定的關(guān)系，把這一部分關(guān)系識(shí)別出來(lái)。

圖7  從人類(lèi)腸道微生物組數(shù)據(jù)中找到的兩個(gè)核心功能群與健康和疾病密切相關(guān)（DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.019 Graphical Abstract）

舉個(gè)例子，在論文第一部分糖尿病膳食纖維干預(yù)研究中，我們從1845個(gè)細(xì)菌基因組中找出了141個(gè)核心菌。雖然這個(gè)核心菌群僅占總數(shù)的不到10%，但它們與其他系統(tǒng)成員的相關(guān)性非常多，占到整個(gè)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性的85%以上。這說(shuō)明數(shù)量雖然少，但這些核心菌群對(duì)維系系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)和功能起到了決定性作用，如果把它們從網(wǎng)絡(luò)中抽離出來(lái)，整個(gè)網(wǎng)絡(luò)就會(huì)散架。

用這種方法，我們找到的就是這兩個(gè)功能群，它們呈現(xiàn)出一種此消彼長(zhǎng)、你升我降、相互競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系，又是相互依存的。

這兩個(gè)功能群不僅是腸道菌群網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的核心，二者之間的你升我降還會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生重要影響。這里我們要用到一個(gè)概念——代謝輸出（metabolic output），也就是說(shuō)作為一個(gè)整體，腸道菌群會(huì)產(chǎn)生生物活性物質(zhì)的凈輸出，這些由菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物和其他生理活性物質(zhì)進(jìn)入到血液，會(huì)影響人的健康。

這兩個(gè)功能群里，其中一個(gè)我們稱(chēng)為“基石功能群”，能夠生成對(duì)宿主有益的代謝產(chǎn)物，比如短鏈脂肪酸、一些維生素和各種人體需要的物質(zhì)。當(dāng)它占據(jù)主導(dǎo)地位時(shí)，腸道菌群的凈輸出就以這些有益的代謝物為主，讓腸道環(huán)境更有利于宿主的健康。另一個(gè)功能群被稱(chēng)為“病生功能群”，是一個(gè)促炎的菌群。當(dāng)它占據(jù)主導(dǎo)地位時(shí)，腸道的凈輸出會(huì)偏向于對(duì)宿主不利的物質(zhì)，比如引起炎癥的抗原，硫化氫、吲哚等可能對(duì)內(nèi)分泌有破壞作用的物質(zhì)。

因此，菌群的凈輸出到底是以支持健康的有益物質(zhì)為主，還是以破壞健康的促炎物質(zhì)為主，其實(shí)就取決于這兩個(gè)功能群誰(shuí)占優(yōu)勢(shì)。

需要注意的是，這種優(yōu)勢(shì)并不是簡(jiǎn)單的數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)，而是一種功能上的生態(tài)優(yōu)勢(shì)（ecological dominance）。比如，有的菌產(chǎn)生短鏈脂肪酸的效率非常高，或者你的飲食結(jié)構(gòu)包含這類(lèi)菌能高效利用的膳食纖維作為它的生長(zhǎng)底物，那么雖然數(shù)量可能只占菌群總數(shù)的10%，但產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可能占到整個(gè)系統(tǒng)的50%以上，它的作用就比較大。

所以判別功能群是不是占生態(tài)優(yōu)勢(shì)，不是簡(jiǎn)單用數(shù)量來(lái)衡量，而是復(fù)雜系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。它不僅取決于菌的遺傳特性，還取決于生長(zhǎng)條件以及菌與菌的競(jìng)爭(zhēng)和合作。最終，腸道菌群的凈輸出決定了它們對(duì)宿主健康的正面或負(fù)面影響。

如果從生態(tài)學(xué)的角度，該如何理解“基石功能群”“病生功能群”的關(guān)系和功能？

基石功能群（Foundation Guild）的概念，其實(shí)是借用了生態(tài)學(xué)的“基石物種（Foundation Species）”理論。基石物種是那些在維持生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定和功能上起到?jīng)Q定性作用的物種，種類(lèi)未必很多，一種也許就夠，但需要有一定的量。就像森林中的喬木，它們必須在生態(tài)系統(tǒng)中達(dá)到足夠的生態(tài)優(yōu)勢(shì)度，才能遮陰，才能形成森林。如果喬木減少到一定程度，就會(huì)導(dǎo)致遮陰效果減弱，陽(yáng)光直射進(jìn)來(lái)、濕度下降，使原本依賴(lài)陰暗潮濕環(huán)境生存的植物和動(dòng)物逐漸消失，整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)隨之退化，直至崩潰。

我們將這一理論引入微生物生態(tài)系統(tǒng)，認(rèn)為腸道的基石功能群也起類(lèi)似的作用。這些有益菌團(tuán)需要有足夠的生長(zhǎng)底物（如膳食纖維）來(lái)維持它們的數(shù)量，它們占據(jù)生態(tài)優(yōu)勢(shì)后整個(gè)腸道微生態(tài)系統(tǒng)就會(huì)趨于穩(wěn)定。類(lèi)似于森林中喬木遮陰的作用，基石功能群的“遮陰”相當(dāng)于它們產(chǎn)生了足夠多的短鏈脂肪酸（SCFAs），比如丁酸鹽，這些短鏈脂肪酸的存在對(duì)于腸道的健康具有多重關(guān)鍵作用。

首先，短鏈脂肪酸能降低腸道pH值，使腸道環(huán)境酸化，這有助于抑制有害菌生長(zhǎng)，而且短鏈脂肪酸本身也具有抗菌功能，能直接殺滅或抑制有害菌。其次，丁酸鹽是腸道上皮細(xì)胞的重要能量來(lái)源，腸道上皮細(xì)胞60%~70%的能量依賴(lài)于丁酸鹽。如果基石功能群中的有益菌數(shù)量不足，產(chǎn)生的丁酸鹽減少，直接后果就是腸道上皮細(xì)胞的更新能力下降，腸道屏障功能受損。這可能導(dǎo)致所謂的“腸漏癥”（leaky gut syndrome），即腸道通透性增加，有害物質(zhì)更容易通過(guò)腸道屏障進(jìn)入血液，對(duì)宿主健康產(chǎn)生負(fù)面影響。除了短鏈脂肪酸自身的抗炎功能，基石功能群中的有益菌還能通過(guò)分泌的物質(zhì)或者胞壁成分等，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成，進(jìn)一步發(fā)揮抗炎作用。

另外，短鏈脂肪酸是調(diào)節(jié)腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、酪酪肽（PYY）的天然調(diào)節(jié)因子。GLP-1主要通過(guò)增加飽腹感來(lái)抑制食欲，幫助個(gè)體減少食物攝入，但沒(méi)有胃口可能會(huì)讓人產(chǎn)生抑郁和焦慮；PYY則能夠調(diào)節(jié)大腦的食欲中樞，帶來(lái)一種進(jìn)食后的滿(mǎn)足感和愉悅感。這就解釋了為什么高膳食纖維干預(yù)能夠幫助一些具有病態(tài)暴食癥的個(gè)體，在減少食欲的同時(shí)依然感受到進(jìn)食的愉悅感，使得他們更容易長(zhǎng)期堅(jiān)持干預(yù)方案。

總的來(lái)說(shuō)，基石功能群的這些菌通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸等關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，維持腸道酸化環(huán)境、抑制有害菌生長(zhǎng)、供能腸上皮、維護(hù)腸屏障供能、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、發(fā)揮抗炎作用，以及促進(jìn)GLP-1、PYY等腸道激素分泌以調(diào)節(jié)代謝和食欲，從而促進(jìn)宿主健康。

病生功能群（Pathobiont Guild）的成員主要是致病共生菌（pathobionts），也是所謂條件致病菌（opportunistic pathogens）。它們具備病菌的典型特征，如內(nèi)毒素、鞭毛抗原等表面抗原，但致病性通常很弱，在腸道不會(huì)引發(fā)急性感染，免疫系統(tǒng)也不會(huì)主動(dòng)攻擊它們。這是因?yàn)樵陂L(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中，人類(lèi)自然地篩選出了不那么危險(xiǎn)的病菌，有控制地在生命早期引入腸道，“訓(xùn)練”新生兒的免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)識(shí)別敵我，以抵抗真正的致病菌。母乳、產(chǎn)道以及皮膚的基石功能群成員也會(huì)進(jìn)入新生兒的腸道，與這些條件致病菌共同定植，并且在母乳低聚糖等物質(zhì)的作用下讓基石功能群在腸道始終占據(jù)優(yōu)勢(shì)，壓制病生功能群，讓它乖乖訓(xùn)練新生兒免疫系統(tǒng)而不興風(fēng)作浪。兒童發(fā)育到3歲左右，免疫功能逐步成熟，人體也對(duì)這些致病共生菌具有了耐受性。同時(shí)，這些菌的存在也讓免疫系統(tǒng)保持警惕性，具有調(diào)節(jié)免疫的作用。

“pathobiont”這個(gè)詞里的biont來(lái)自symbiont（共生菌），也就是說(shuō)其實(shí)也有共生菌的特性，但不同于有益菌的是它對(duì)宿主的有利作用是有條件的，需要控制它的數(shù)量。

如果病生功能群數(shù)量過(guò)多，就會(huì)對(duì)宿主健康產(chǎn)生一系列負(fù)面影響。它的增殖會(huì)導(dǎo)致腸道的不良代謝輸出和抗原量增加，伴隨基石功能群生成的短鏈脂肪酸不足，腸道屏障功能減弱。于是，病生功能群的這些抗原，比如脂多糖，就更容易穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液。免疫系統(tǒng)無(wú)法區(qū)分這些抗原和活菌，錯(cuò)誤地認(rèn)為體內(nèi)有感染發(fā)生，就會(huì)觸發(fā)全身免疫反應(yīng)，引起低度炎癥，甚至讓人發(fā)低熱，導(dǎo)致一系列炎癥和代謝問(wèn)題。

此外，病生功能群產(chǎn)生的有害代謝物，如硫化氫和吲哚，還會(huì)抑制腸道L細(xì)胞分泌GLP-1、PYY，讓人進(jìn)食過(guò)多且不易感到飽足，破壞能量攝入機(jī)制，增加肥胖和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。病生功能群的過(guò)度生長(zhǎng)會(huì)影響免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的監(jiān)管能力而增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，還可能破壞血管系統(tǒng)，從導(dǎo)致微小血管堵塞逐漸影響中血管、大血管。這就是為什么糖尿病患者長(zhǎng)期發(fā)展后，往往會(huì)出現(xiàn)以血管病變?yōu)樘卣鞯牟l(fā)癥。

病生功能群占據(jù)優(yōu)勢(shì)后還會(huì)引發(fā)的另一個(gè)問(wèn)題是，削弱菌群對(duì)外來(lái)病菌的定植抵抗作用。一個(gè)健康、穩(wěn)定的腸道生態(tài)系統(tǒng)應(yīng)由基石功能群主導(dǎo)，就像森林中喬木遮陰形成穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)一樣，外來(lái)的毒草雜草根本長(zhǎng)不起來(lái)。一旦病生功能群取代了基石功能群的主導(dǎo)位置，就會(huì)讓腸道生態(tài)系統(tǒng)從一個(gè)封閉、穩(wěn)定的系統(tǒng)，變成一個(gè)開(kāi)放的、容易定植的系統(tǒng)。

這是因?yàn)椴∩δ苋旱臈l件致病菌的生長(zhǎng)環(huán)境與真正的致病菌是比較像的，比如口腔菌具核梭桿菌能夠促進(jìn)大腸癌的發(fā)生。在基石功能群占優(yōu)勢(shì)的情況下很難在腸道里待住，但腸道的病生功能群失控時(shí)具核梭桿菌就能在腸道定植，產(chǎn)生致癌物質(zhì)，引發(fā)基因突變，促進(jìn)腫瘤增生并使化療藥物失效，與腫瘤形成完美的共生關(guān)系。這種現(xiàn)象不限于癌癥，很多神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鐫u凍癥）也可能與特定病菌有關(guān)。例如某些病菌可能會(huì)分泌神經(jīng)毒素，引發(fā)特定神經(jīng)細(xì)胞的衰老或死亡，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。盡管這些病菌可能不普遍存在，但在腸道失衡的個(gè)體，它們可能成為疾病的推動(dòng)因素。

所以，我們?cè)谔岢觥安∩δ苋骸边@個(gè)概念的中文翻譯時(shí)，是經(jīng)過(guò)深思熟慮的?！吧笔恰肮采钡囊馑?，表明這些致病菌雖然具有致病性，但也與人類(lèi)共生。它們的存在是必要的，特別是在免疫系統(tǒng)的訓(xùn)練和調(diào)節(jié)中，但必須嚴(yán)格控制數(shù)量。如果失控，不僅會(huì)破壞腸道的穩(wěn)定性，引起低度炎癥和代謝紊亂，還可能通過(guò)促進(jìn)外部致病菌在腸道定植，增加癌癥和其他慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

我們發(fā)現(xiàn)的腸道菌群的兩個(gè)核心功能群，相互依存且相互競(jìng)爭(zhēng)，這種“此消彼長(zhǎng)”的關(guān)系并非簡(jiǎn)單的數(shù)量變化，而是更為復(fù)雜的非線(xiàn)性關(guān)系。有點(diǎn)像陰陽(yáng)魚(yú)太極圖，不是一個(gè)把另一個(gè)消滅，而是你升我降的動(dòng)態(tài)變化。

圖8 腸道兩個(gè)核心菌群的關(guān)系類(lèi)似陰陽(yáng)魚(yú)太極圖并對(duì)健康發(fā)揮重要作用（來(lái)源：趙立平教授）

您們利用TCG構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，在評(píng)估菌群失調(diào)、疾病診斷和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)等方面具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。請(qǐng)問(wèn)這項(xiàng)研究中的機(jī)器學(xué)習(xí)模型有哪些獨(dú)特之處？如何做能夠進(jìn)一步提升模型的表現(xiàn)？

“基石功能群”“病生功能群”之間是復(fù)雜的非線(xiàn)性關(guān)系，而機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以為我們理解和分析這種關(guān)系提供有力工具。通過(guò)輸入各種相關(guān)變量，機(jī)器學(xué)習(xí)可以綜合分析并輸出一個(gè)概率評(píng)估結(jié)果，比如分析某個(gè)人的菌群時(shí)提出70%的可能性是患者。雖然不是確定性結(jié)果，但是可以被表征。

需要注意的是，機(jī)器學(xué)習(xí)模型的核心并不在算法本身，而在提供給模型的數(shù)據(jù)。事實(shí)上，今天使用的大部分機(jī)器學(xué)習(xí)算法早在二三十年前就很成熟了，但當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)的量和質(zhì)不夠，計(jì)算機(jī)的存儲(chǔ)和處理能力也不足。如今，數(shù)據(jù)的量和計(jì)算機(jī)技術(shù)都不再是瓶頸。以腸道菌群測(cè)序?yàn)槔?，只要有足夠的資源，生成大量數(shù)據(jù)并不是問(wèn)題，真正的挑戰(zhàn)在于如何使用這些數(shù)據(jù)。我們不能簡(jiǎn)單地將所有采集到的數(shù)據(jù)交給機(jī)器學(xué)習(xí)模型，因?yàn)閿?shù)據(jù)和數(shù)據(jù)之間可能存在干擾，大量無(wú)用或干擾性數(shù)據(jù)會(huì)對(duì)沖真正起作用的變量，從而妨礙模型的分類(lèi)、預(yù)測(cè)能力。大家開(kāi)玩笑說(shuō)“garbage in, garbage out”，就是具體的體現(xiàn)。

因此必須對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行初步篩選，想辦法把和健康有關(guān)系的菌挑出來(lái)。常見(jiàn)的做法是做單變量分析，一個(gè)個(gè)菌作為變量在患者和健康人做統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，把兩組有顯著差異的單個(gè)變量挑出來(lái)，放到機(jī)器模型再去建模，這樣能得到區(qū)分效果較好的模型。但此法得到的模型會(huì)面臨普適性的問(wèn)題，換一個(gè)疾病、換一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)，可能就沒(méi)有很好的預(yù)測(cè)效果了。我們的方法是把穩(wěn)定相關(guān)的菌作為變量篩選出來(lái)，去訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，有較好的普適性和通用性。這些菌很可能經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期進(jìn)化選擇，因而與人體健康有更深的關(guān)聯(lián)。

所以訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，一定要先對(duì)數(shù)據(jù)去粗取精、去偽存真，把垃圾扔掉而把精華提煉出來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)模型本身的負(fù)擔(dān)輕了，它的表現(xiàn)也會(huì)很好。

我們做的這個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型、284個(gè)菌，其實(shí)只是一個(gè)起點(diǎn)。我們鑒定功能群，需要把菌的完整基因組序列組裝出來(lái)，這對(duì)菌的豐度是有要求的，因此肯定會(huì)有一些低豐度的核心菌群成員被遺漏。未來(lái)隨著數(shù)據(jù)的增加，很可能會(huì)納入更多的菌，讓核心菌群庫(kù)（pool）越來(lái)越完整。

這個(gè)庫(kù)也不是無(wú)限增加的。從進(jìn)化的角度講，這些菌很可能是繼承自人類(lèi)的共同祖先。雖然在進(jìn)化過(guò)程中，菌群隨著不同人群的差異化，與地域、種族、飲食習(xí)慣相適應(yīng)而呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)，但如果把這些菌匯成一個(gè)進(jìn)化樹(shù)，它們是有“血緣關(guān)系”的。

我們的未發(fā)表數(shù)據(jù)表明，284個(gè)人類(lèi)核心菌群成員可以在類(lèi)人猿等物種中找到，只是占菌群總量比較少，大約只有1%。這一發(fā)現(xiàn)也支持了生態(tài)學(xué)的著名假說(shuō)——”Everything is everywhere, but the environment selects“，即重要的菌普遍存在，不同的環(huán)境條件會(huì)影響菌的豐度，影響哪些菌占據(jù)主導(dǎo)地位，但其他的核心菌即便數(shù)量少，也依然存在，而且菌之間的關(guān)系、菌的功能也存在。這也是為什么我們從一個(gè)疾病鑒定出的核心菌，在另一個(gè)疾病的菌數(shù)據(jù)中也能找到信號(hào)，且能區(qū)分患者和健康人。

除用于疾病診斷和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，TCG模型在微生物組精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中還有哪些應(yīng)用前景？

除了可以作為評(píng)估健康的指標(biāo)，TCG模型還可能會(huì)對(duì)營(yíng)養(yǎng)學(xué)、食品科學(xué)，甚至藥物研發(fā)具有指導(dǎo)作用和參考價(jià)值。

從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度來(lái)看，腸道的基石功能群要想占據(jù)生態(tài)優(yōu)勢(shì)，必須從飲食中獲取所需的能量來(lái)源，也就是復(fù)雜碳水化合物，或者膳食纖維、多糖。通過(guò)消耗這些營(yíng)養(yǎng)成分，基石功能群得以生長(zhǎng)壯大、在腸道占據(jù)優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，在維持腸道生態(tài)和人體健康中發(fā)揮作用。而病生功能群的能量來(lái)源主要是腸道分泌的黏蛋白、脫落的死細(xì)胞，它們把黏蛋白的糖鏈切下來(lái)，作為生長(zhǎng)所需要的碳水化合物。也就是說(shuō)，飲食并不直接調(diào)控病生功能群，而是通過(guò)影響基石功能群，間接地影響病生功能群。

以前我們只知道膳食纖維對(duì)健康有好處，卻無(wú)法明確具體作用機(jī)制。有了基石功能群作為研究靶點(diǎn)，有了具體的細(xì)菌基因組，我們可以通過(guò)這個(gè)模型，在不同層面量化和設(shè)計(jì)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案。比如，我們可以設(shè)計(jì)一種滿(mǎn)足基石功能群總體生長(zhǎng)需求的通用營(yíng)養(yǎng)配方，也能夠基于特定民族、家族的基石功能群特點(diǎn)制定滿(mǎn)足特定需要的營(yíng)養(yǎng)配方。通過(guò)這樣的干預(yù)，確?；δ苋旱亩鄻有院蜕鷳B(tài)優(yōu)勢(shì)，使其在腸道占據(jù)主導(dǎo)地位，形成一個(gè)穩(wěn)固且強(qiáng)健的微生態(tài)系統(tǒng)。

因此，TCG模型可以為營(yíng)養(yǎng)學(xué)和食品學(xué)提供參考、靶點(diǎn)、抓手，通過(guò)對(duì)基石功能群的研究，為特定人群設(shè)計(jì)專(zhuān)屬的膳食方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。此外，基石功能群富集了潛在的有益菌，對(duì)這些菌的研究將有助于研發(fā)活體生物藥（LBP）等。

TCG模型還可以評(píng)估菌群移植，識(shí)別最佳供體。之前我們與袁慧娟老師發(fā)表在Cell Metabolism的研究（查看短科普），當(dāng)時(shí)有個(gè)很有意思的現(xiàn)象就是，把健康人的菌群移植給有周?chē)窠?jīng)病變的糖尿病受體，能夠改善周?chē)窠?jīng)病變但不能糾正糖尿病。原因很簡(jiǎn)單，供體的兩個(gè)核心功能群其實(shí)和糖尿患者的差不多，但因?yàn)楣w菌群沒(méi)有促周?chē)窠?jīng)病變的菌，所以移植后能糾正神經(jīng)病變，但沒(méi)能改善糖尿病。

總的來(lái)說(shuō)，TCG模型不僅揭示了腸道微生物生態(tài)的復(fù)雜關(guān)系，還為我們提供了一個(gè)精準(zhǔn)的工具，可以全面影響營(yíng)養(yǎng)學(xué)、食品科學(xué)以及健康干預(yù)領(lǐng)域的多個(gè)層面。

在您看來(lái)，TCG模型有沒(méi)有可能為中醫(yī)診療和中醫(yī)藥研究解決一些現(xiàn)實(shí)問(wèn)題？

我認(rèn)為應(yīng)該是有可能的，因?yàn)橛行┲兴幓蚴峭ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)兩個(gè)功能群的平衡關(guān)系發(fā)揮治病作用。

從中藥里篩選藥物前體，西方很多藥廠(chǎng)曾經(jīng)轟轟烈烈地搞過(guò)一陣，但是后來(lái)都偃旗息鼓了。因?yàn)樗麄冋业降挠行С煞謳缀醵疾蝗胙?，生物利用度很低，沒(méi)法作用于人體細(xì)胞的靶點(diǎn)，這與西藥的研發(fā)思路和體系完全相悖?，F(xiàn)在用TCG模型看，其實(shí)無(wú)需藥物入血，把基石功能群扶起來(lái)、把病生功能群壓下去，就可以是藥物的作用機(jī)制。從另一個(gè)角度看，不入血的藥物沒(méi)有肝腎毒性問(wèn)題，可能反而更安全。所以，TCG模型可以為這類(lèi)藥物的作用機(jī)制提供解釋。

中醫(yī)里有很多異病同治的情況，比如仝小林院士用治療濕熱腹瀉的葛根芩連湯治糖尿病，因?yàn)樗J(rèn)為糖尿病是有濕熱，所以要去除腸道濕熱。雖然治的“病”不同，但“證”是一樣的。老藥新用，對(duì)證不對(duì)病，同樣有效。我問(wèn)仝院士，濕熱有什么客觀表現(xiàn)？他說(shuō)，就是大便黑、黏、臭。在我看來(lái)，用TCG模型解釋?zhuān)褪遣∩嗔?，就是一種菌群失調(diào)：菌群產(chǎn)生硫化氫多了，大便就變黑；產(chǎn)生大量胞外多糖，大便就變黏；產(chǎn)生硫化氫、吲哚等有害物質(zhì)，大便就變臭。作為印證，我們之前做糖尿病患者的膳食纖維干預(yù)試驗(yàn)，一些患者干預(yù)后反映大便不那么臭了。用中醫(yī)的話(huà)說(shuō)是濕熱證候改善了，用我們的話(huà)說(shuō)就是菌群調(diào)過(guò)來(lái)了。大家用的是不同的思維模式和語(yǔ)言體系，但其實(shí)說(shuō)的是同一件事。

中醫(yī)講究扶正祛邪、培根固本、正氣內(nèi)存、邪不可干。從TCG模型的角度，我們可以把這個(gè)帶有哲學(xué)意義的概念物化、具象化，因?yàn)榛δ苋嚎赡芫褪侵嗅t(yī)里的根、本、正。讓基石功能群在腸道菌群占據(jù)生態(tài)優(yōu)勢(shì)，菌群的代謝輸出就很健康，腸道環(huán)境也“干凈”，病生功能群和偶爾進(jìn)來(lái)的病菌都無(wú)法撼動(dòng)，這就是“正氣內(nèi)存，邪不可干”。而對(duì)于那些“扶正祛邪”的藥方，我們也可以看看治療后兩個(gè)功能群如何變化，也許就能提供一些可以量化的物質(zhì)基礎(chǔ)、分子機(jī)制方面的解釋。

我很喜歡一個(gè)表述，如果人的健康是喜馬拉雅山，從南坡（中醫(yī)）還是北坡（西醫(yī)）爬是無(wú)所謂的，雖然看的風(fēng)景、用的方法不同，最終目的都是爬上高峰。但需要一個(gè)雙方能夠對(duì)話(huà)的橋梁，菌群TCG模型可能就是這個(gè)多方可以理解的語(yǔ)言。

作為腸道微生物組領(lǐng)域的資深研究者和引領(lǐng)者，您怎么看腸道微生物組研究領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展和趨勢(shì)？

關(guān)于學(xué)科發(fā)展，我跟大家分享一些我的看法。

2004年我到上海系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心主持工作，召集包括計(jì)算機(jī)、物理和機(jī)械等不同學(xué)科領(lǐng)域的專(zhuān)家教授，舉行了多次研討會(huì)。其中，物理學(xué)家馬紅孺教授的一席話(huà)對(duì)我產(chǎn)生了深刻的影響，也讓我更加重視生物信息學(xué)和數(shù)據(jù)處理。

他提到，物理學(xué)的早期發(fā)展經(jīng)歷了三個(gè)關(guān)鍵階段：首先是第谷，通過(guò)精確的天文測(cè)量積累了大量數(shù)據(jù)；接著是開(kāi)普勒，基于這些數(shù)據(jù)總結(jié)出描述行星運(yùn)動(dòng)三大定律；最后是牛頓，用數(shù)學(xué)公式精確描述天體運(yùn)動(dòng)。這代表了從數(shù)據(jù)積累，到半定量的規(guī)律描述，再到完全定量的數(shù)學(xué)規(guī)律描述的過(guò)程。生物學(xué)研究在大規(guī)模測(cè)序技術(shù)的推動(dòng)下，也在從模糊的定性描述，逐漸過(guò)渡到定量化、精準(zhǔn)化階段。數(shù)據(jù)積累將隨著測(cè)序成本的下降呈指數(shù)增長(zhǎng)，類(lèi)似于第谷的天文觀測(cè)時(shí)期，接下來(lái)就要進(jìn)入開(kāi)普勒階段，邁向牛頓階段。

自那以后，我對(duì)生物信息學(xué)的重視不再僅僅是樸素的直覺(jué)，而是有意識(shí)地追求類(lèi)似于開(kāi)普勒那樣的突破。我不能成為牛頓，但至少可以在半定量的層面上揭示一些規(guī)律。單靠生物信息學(xué)專(zhuān)家無(wú)法做到這一點(diǎn)，必須結(jié)合對(duì)生物學(xué)規(guī)律的深刻理解，才能準(zhǔn)確解釋數(shù)據(jù)。因此，我積極推動(dòng)生物信息學(xué)專(zhuān)業(yè)的發(fā)展，包括協(xié)助推動(dòng)上海交通大學(xué)首家設(shè)立本科生物信息專(zhuān)業(yè)，因?yàn)槲蚁嘈盼⑸锝M領(lǐng)域也會(huì)經(jīng)歷這樣的過(guò)程。

這么多年的工作讓我們找到了TCG模型，或許可以算是開(kāi)啟了開(kāi)普勒階段。雖然它是一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到用數(shù)學(xué)公式全面描述生物現(xiàn)象的層次，但我相信微生物組學(xué)科的發(fā)展終將邁向那個(gè)階段。

此外，我認(rèn)為微生物組研究，尤其是腸道菌群的大規(guī)模測(cè)序，具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。因?yàn)榕c人類(lèi)基因組相比，菌群是動(dòng)態(tài)變化的，也是易于干預(yù)的。比如，菌群代謝產(chǎn)物每天都會(huì)波動(dòng)，對(duì)免疫系統(tǒng)和炎癥等方面的影響非常直接，我們可以通過(guò)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等手段調(diào)控菌群。菌群的這種健康相關(guān)性，使得微生物組的數(shù)據(jù)積累具有極大的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

我堅(jiān)信，以腸道菌群為代表的微生物組的研究，接下來(lái)的爆發(fā)點(diǎn)就在于數(shù)據(jù)的積累、更多數(shù)學(xué)模型的建立。TCG模型的工作只是一個(gè)開(kāi)始，未來(lái)需要更多理論人才進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，進(jìn)一步提煉規(guī)律，類(lèi)似于牛頓力學(xué)甚至量子力學(xué)級(jí)別的突破或?qū)⒃谖磥?lái)5~20年實(shí)現(xiàn)。

所有成果都離不開(kāi)研究者的付出和合作，您可否講講研究背后的故事？

這項(xiàng)研究由我、上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院彭永德教授、上海交通大學(xué)張晨虹研究員、啟東市人民醫(yī)院施羽主任醫(yī)師擔(dān)任共同通訊作者，美國(guó)羅格斯大學(xué)吳國(guó)軍研究助理教授、上海交通大學(xué)博士生胥婷、美國(guó)塔夫茨大學(xué)趙乃思研究助理教授、香港大學(xué)Yan Y. Lam助理教授和上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院丁曉穎主任醫(yī)師為共同第一作者。

這里我想特別講一講吳國(guó)軍博士，在這項(xiàng)研究工作中，他的貢獻(xiàn)是非常突出的。

吳國(guó)軍博士，美國(guó)羅格斯大學(xué)研究助理教授

1998年我就招收了應(yīng)用數(shù)學(xué)專(zhuān)業(yè)的研究生，是國(guó)內(nèi)最早重視生物信息學(xué)學(xué)生培養(yǎng)的人之一。2012年，我招收博士生時(shí)，吳國(guó)軍是上海交通大學(xué)生物信息學(xué)專(zhuān)業(yè)的本科畢業(yè)生，他要求直博，我們的合作距今已有12年。

一開(kāi)始的時(shí)候，我們做普瑞德威利癥候群（PWS，小胖威利）宏基因組測(cè)序，吳國(guó)軍加入后全面建立起了分析宏基因組數(shù)據(jù)的軟件平臺(tái)。雖然得到了不少結(jié)果，但總覺(jué)得少了生態(tài)學(xué)視角，所以我們后來(lái)引入功能群的概念。我和吳國(guó)軍討論，決定要把主要細(xì)菌的全基因組測(cè)序拼接出來(lái)，追蹤這些細(xì)菌基因組的行為，識(shí)別出不同細(xì)菌的協(xié)作和競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，他硬是把這套方法也完整地建了起來(lái)。這項(xiàng)研究也作為吳國(guó)軍的博士論文，2015年發(fā)表在eBioMedicine（查看論文頁(yè)面），首次將功能群概念應(yīng)用于人類(lèi)微生物組研究，并建立了一套分析流程。這套方法不僅分辨率足夠高（接近菌株水平），不依賴(lài)參考基因組，而且從菌與菌互作關(guān)系的功能群角度分析菌群與健康的關(guān)系，很大程度上克服了通用方法的缺陷，也成為我們后續(xù)深入研究的基礎(chǔ)。

后來(lái)，吳國(guó)軍即將博士畢業(yè)，打算去美國(guó)繼續(xù)深造，我們基于功能群分析的研究課題面臨斷檔。巧的是，那時(shí)羅格斯大學(xué)發(fā)出邀請(qǐng)，讓我建立中美合作實(shí)驗(yàn)室，于是促成了我與吳國(guó)軍的繼續(xù)合作。2018年Science文章發(fā)表之前，我到美國(guó)建實(shí)驗(yàn)室，張晨虹研究員、吳國(guó)軍在上海交大，我們團(tuán)隊(duì)就采用中美兩地實(shí)驗(yàn)室輪班工作的形式，24小時(shí)不停運(yùn)轉(zhuǎn)，極大提高了工作效率。TCG的最早雛形就是在那時(shí)出來(lái)的。

之后，吳國(guó)軍到美國(guó)的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)研究，我們緊密合作，直到今年這篇論文發(fā)表。這12年里我們始終堅(jiān)持同一研究方向，長(zhǎng)期的投入和合作是我們能夠不斷深入研究、取得突破的非常重要的原因。

2018年您和團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表的研究，用了6年時(shí)間。今年這篇Cell 論文上線(xiàn)，距前又整整過(guò)了6年。這兩項(xiàng)研究堪稱(chēng)腸道微生物組領(lǐng)域的里程碑成果，請(qǐng)與廣大研究者，尤其青年科學(xué)家和研究生，分享一下您做微生物組研究的心得體會(huì)？

我們這篇論文從最初投稿到Nature，最終被Cell 接收，前后3年時(shí)間，這個(gè)過(guò)程很熬人。如果說(shuō)我有什么經(jīng)驗(yàn)?zāi)芨蠹曳窒?，可能主要是以下這幾方面。

第一，做科研需要保持高度專(zhuān)注和堅(jiān)持，要有定力，咬住牙使勁往前沖。如果你認(rèn)為一個(gè)問(wèn)題非常重要，就必須集中主要精力長(zhǎng)期推進(jìn)，不能被其他事情分散注意力。我個(gè)人的習(xí)慣是，每3~5年圍繞一個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目，把80%的時(shí)間投入其中，直至取得突破。人的精力有限，難以面面俱到，要把重要的事情做成，得有一股不管不顧的勁頭。

第二，長(zhǎng)期深入思考對(duì)科研工作至關(guān)重要。每天專(zhuān)注于同一項(xiàng)目，花大量時(shí)間反復(fù)思考、觀察，才能挖掘出深層次的發(fā)現(xiàn)。比如，我們論文的每幅圖背后，都經(jīng)過(guò)了幾十甚至幾百小時(shí)的推敲和思考，才能看到其蘊(yùn)含的真正意義。唯有長(zhǎng)期積累和深入觀察，而不是淺嘗輒止，才能帶來(lái)靈光一現(xiàn)的創(chuàng)新。

第三，科研領(lǐng)域需要合作精神。在同行審稿方面，我擔(dān)任審稿人時(shí)會(huì)盡量支持有價(jià)值的工作順利發(fā)表，我可能會(huì)提很多意見(jiàn)和建議，但只要作者認(rèn)真回應(yīng)和修改，我都是支持發(fā)表的。如果能有更多高質(zhì)量的研究成果在頂刊、高影響力期刊發(fā)表，我們這個(gè)領(lǐng)域就會(huì)愈加受到關(guān)注和重視，會(huì)有更多的資源投入，這對(duì)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展、對(duì)每個(gè)研究者都是有益的。我們也要大方引用同行的相關(guān)工作，同一領(lǐng)域里相互引用能夠促進(jìn)研究的良性循環(huán)，這是一種學(xué)術(shù)規(guī)范。為了領(lǐng)域的發(fā)展，大家要多一些互相支持。