對于在一線治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者，新的聯(lián)合治療方案正在涌現(xiàn)，其中包括酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)、EGFR 和 VEGF 抑制劑以及新型藥物作為組成部分，擴大了臨床醫(yī)生的治療范圍，超越了傳統(tǒng)的化療方法。
2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO) 年會上主要分享的關(guān)鍵臨床試驗的最新發(fā)現(xiàn)。在二線治療中，討論了包括 3 期 CodeBreaK300 試驗和 2 期 MOUNTAINEER 研究在內(nèi)的研究結(jié)果，這兩項研究分別研究了 sotorasib (Lumakras) 和 tucatinib (Tukysa) 加曲妥珠單抗 (Herceptin)。然后，他們重點介紹了三線及以后的方案，例如瑞戈非尼 (Stivarga)、三氟尿苷/替吡嘧啶 (Lonsurf；TAS-102)（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗 (Avastin)）和呋喹替尼 (Fruzaqla)。
在 2024 年 ASCO 年會上，研究人員介紹了 CodeBreaK300 的總生存期 (OS) 分析結(jié)果。這項多中心、開放標(biāo)簽試驗研究了 KRAS G12C 抑制劑 sotorasib 的每日劑量為 960 毫克（n = 53）或 240 毫克（n = 53），與 EGFR 抑制劑帕尼單抗 (Vectibix) 聯(lián)合使用，還是研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療三氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼，用于未接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的KRAS G12C 突變轉(zhuǎn)移性 CRC (mCRC) 患者。研究結(jié)果顯示，sotorasib 960 mg 組的中位 PFS 為 5.8 個月（95% CI, 4.2-7.5），sotorasib 240 mg 組的中位 PFS 為 4.0 個月（95% CI, 3.7-5.9），與研究者選擇組 (n = 54) 相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險分別降低了 54%（HR, 0.46; 95% CI, 0.29-0.72）和 43%（HR, 0.57; 95% CI, 0.37-0.88），而研究者選擇組 (n = 54) 的中位 PFS 為 2.0 個月（95% CI, 1.9-3.9）。此外，在中位隨訪期 13.6 個月中，sotorasib 960 毫克組和 240 毫克組的患者均較對照組呈現(xiàn) OS 獲益的趨勢。在結(jié)論中，該研究的作者主張將每日劑量 960 毫克的 sotorasib 與帕尼單抗聯(lián)合使用，作為對化療無效的KRAS G12C 突變 mCRC 患者的新型 SOC 療法。對于 960 毫克 sotorasib 加帕尼單抗，ORR 為 30.0% [95% CI，18.3%-44.3%]，且反應(yīng)持久。對于 960 毫克 sotorasib 加帕尼單抗，反應(yīng)持續(xù)時間 [DOR] 為 10.1 個月 [95% CI，3.1-12.9+]。這些是難治性疾病中令人興奮的數(shù)據(jù)，希望成為KRAS G12C 突變患者在先前全身化療后病情進(jìn)展的一種選擇。對于沒有突變的患者，即患有RAS野生型、HER2 陽性不可切除 CRC 或 mCRC 的患者，可以使用圖卡替尼加曲妥珠單抗。該組合在 2023 年 1 月通過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療后病情進(jìn)展的情況下獲得了加速批準(zhǔn)。在 2024 年 ASCO 年會上，研究人員展示了 MOUNTAINEER 的最終分析結(jié)果，該結(jié)果支持了 2023 年的監(jiān)管決定。中位隨訪時間為 32.4 個月，接受聯(lián)合治療的患者（n = 84）確認(rèn)的 ORR 為 39.3%（95% CI，28.8%-50.5%），中位 DOR 為 15.2 個月（95% CI，8.9-20.5）。中位 PFS 和 OS 分別為 8.1 個月（95% CI，4.2-10.2）和 23.9 個月（95% CI，18.7-28.3）。該方案仍然有效，并且已完全納入NCCN指南，如果擔(dān)心聯(lián)合化療的耐受性，則可將其用于初始治療，因為該方案的耐受性相當(dāng)好。截至 2024 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 4 種針對需要三線或后線治療的患者的治療方案：瑞戈非尼、三氟尿苷/替吡嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗）和呋喹替尼。然而，關(guān)于如何正確排序這些方案的數(shù)據(jù)仍在涌現(xiàn)。一項值得注意的研究招募了接受三線及以上治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，即 3 期 SUNLIGHT 試驗 。SUNLIGHT 評估了三氟尿苷/替吡嘧啶聯(lián)合和不聯(lián)合貝伐單抗治療在接受最多 2 種化療方案治療后病情進(jìn)展的患者中的效果。SUNLIGHT 的數(shù)據(jù)支持了 FDA 于 2023 年 8 月批準(zhǔn)三氟尿苷/替吡嘧啶聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者之前接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療、抗 VEGF 藥物，如果他們患有RAS野生型疾病，則接受抗 EGFR 藥物治療。在 2024 年 ASCO 年會上，研究人員展示了另一項 SUNLIGHT 分析的結(jié)果，該分析旨在確定結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移對曲氟尿苷/替吡嘧啶聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗療效的影響。與僅接受曲氟尿苷/替吡嘧啶治療的患者（n = 188）相比，接受聯(lián)合治療的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者（n = 194）的 OS（HR，0.61；95% CI ，0.48-0.77；P < .001）和 PFS（HR，0.44；95% CI，0.35-0.55；P < .001）均獲益。對于無結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合治療 (n = 52) 與曲氟尿苷/替吡嘧啶單藥治療 (n = 58) 相比，獲得了相似的 OS (HR, 0.60; 95% CI , 0.35-1.0; P = .052) 和 PFS (HR, 0.38; 95% CI, 0.24-0.58; P < .001) 獲益。在 ASCO 2024 會議期間，研究人員展示了 FRESCO 和 FRESCO-2 的匯總分析結(jié)果，該分析研究了先前治療序列在難治性環(huán)境中的影響。兩項研究中，先接受過曲氟尿苷/替吡嘧啶治療，然后接受瑞戈非尼治療（HR，0.532；95% CI，0.353-0.802），先接受過瑞戈非尼治療，然后接受過曲氟尿苷/替吡嘧啶治療（HR，0.666；95% CI，0.432-1.025），僅接受過曲氟尿苷/替吡嘧啶治療（HR，0.723；95% CI，0.557-0.938），僅接受過瑞戈非尼治療（HR，0.772；95% CI，0.379-1.573）的患者，以及未接受過曲氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼治療（HR，0.652；95% CI，0.512-0.829）的患者。與安慰劑相比，所有患者使用呋喹替尼后均獲得了 OS 獲益。這些亞組中的患者使用呋喹替尼也獲得了 PFS 獲益。到了第三線及以后，患者已經(jīng)接受了大量治療，此時患者有時會出現(xiàn)癌癥并發(fā)癥，當(dāng)然也會出現(xiàn)化療并發(fā)癥?？赡軙霈F(xiàn)更多癥狀，因為腫瘤負(fù)擔(dān)增加，并且有先前化療的殘留效應(yīng)，[例如] 血細(xì)胞減少、神經(jīng)病變和腹瀉。所有這些都會影響我們?nèi)绾螞Q定進(jìn)一步的治療和安排治療順序。
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