Barbier Reaction（巴比耶反應(yīng)，Barbier Coupling）是羰基化合物等親電試劑的催化下，鹵代烴和鎂、鋁、錫、銦、鋅等金屬或者其鹽類等作用生成有機(jī)金屬試劑，并與反應(yīng)體系中的羰基化合物反應(yīng)，生成仲醇或者叔醇的反應(yīng)。

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華東理工陳宜峰、曲景平等人在Nature Chemistry上發(fā)表了題為“Modular α-tertiary amino estersynthesis through cobalt-catalyzed asymmetric aza-Barbier reaction”的研究文章，在線報(bào)道了該課題組利用aza-Barbier反應(yīng)高效合成手性α-季碳氨基酸衍生物研究新進(jìn)展。

手性α-氨基酸廣泛存在于活性天然產(chǎn)物及藥物分子的核心骨架中，是一類十分重要的有機(jī)合成砌塊，與人們的生活休戚相關(guān)。人類必需的20種氨基酸，即蛋白源氨基酸，構(gòu)成了多肽和蛋白質(zhì)的基本單元，其大多數(shù)含有α-二級(jí)手性碳。然而，相比之下，非蛋白源的α-季碳氨基酸衍生物，雖然具有出色的結(jié)構(gòu)剛性和多樣性，卻難以從自然界中直接獲取。由于季碳立體中心的空間擁擠，構(gòu)建難度較大，有機(jī)金屬試劑與α-酮亞胺酯的不對(duì)稱加成反應(yīng)是構(gòu)建手性α-季碳氨基酸衍生物最為經(jīng)典的方法之一，但這種方法存在一些限制，例如官能團(tuán)容忍性差、底物適用性窄、原子及步驟經(jīng)濟(jì)低等局限。至今，開發(fā)出高效實(shí)用的非天然手性α-季碳氨基酸合成方法仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

鑒于此，陳宜峰課題組利用豐產(chǎn)金屬鈷催化不對(duì)稱還原加成策略，通過非活化烷基鹵代物與亞胺的不對(duì)稱aza-Barbier型反應(yīng)，以高達(dá)99%的收率及99%ee實(shí)現(xiàn)了手性α-季碳氨基酸衍生物的多樣化高效合成。它能使酮亞胺與各種未活化的烷基鹵化物發(fā)生反應(yīng)，從而生成手性 α-叔氨基酯，該反應(yīng)具有高度的對(duì)映體選擇性和優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。在該不對(duì)稱還原加成方案中，一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)有機(jī)親電子試劑均被耐受，這為充分利用對(duì)濕氣和空氣敏感的有機(jī)金屬試劑的對(duì)映選擇性親核加成提供了補(bǔ)充方法。此外，α-酮酯、胺和鹵化烷基的三組分轉(zhuǎn)化代表了羰基的正式不對(duì)稱脫氧烷基化。除此之外，本研究通過新發(fā)展的方法還能夠?qū)崿F(xiàn)3至7元手性含氮雜環(huán)的模塊化合成以及兩類活性藥物分子核心骨架的簡(jiǎn)潔構(gòu)建，展示了該方法廣闊的實(shí)際應(yīng)用前景，為藥物研發(fā)提供了新的思路。

作者選擇模型底物驗(yàn)證了所提出方案的通用性，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，該策略能與各種伯烷基碘反應(yīng)良好，以良好的產(chǎn)率和出色的對(duì)映選擇性提供相應(yīng)的手性 α-叔氨基酯，甚至可以進(jìn)行克級(jí)反應(yīng)。為了進(jìn)一步證明該方案的實(shí)際合成應(yīng)用，作者進(jìn)行了各種轉(zhuǎn)化。通過使用伯、仲或叔烷基鹵化物作為偶聯(lián)組分，酮酯和苯胺在原位縮合形成的酮亞胺在共催化的aza-Barbier反應(yīng)中提供了α-氨基酯，其產(chǎn)率和對(duì)映體過量與分離的酮亞胺相當(dāng)。

考慮到雜環(huán)在藥物化學(xué)中的重要性，作者進(jìn)一步驗(yàn)證了該策略在構(gòu)建α位具有四元立構(gòu)中心的含氮雜環(huán)的有效性，從單一起始材料模塊化合成各種手性雜環(huán)，通過利用不同的酮亞胺底物與叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷在簡(jiǎn)單的條件下可以選擇性地獲得手性氮雜環(huán)丁烷和γ-內(nèi)酯，表明了該策略在藥物化學(xué)領(lǐng)域的適用性，也突顯了其在合成復(fù)雜生物活性分子方面的潛力。

為了更深入地了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了幾項(xiàng)初步的機(jī)理研究，表明了單電子轉(zhuǎn)移(SET)過程在反應(yīng)過程中產(chǎn)生烷基自由基的可能性，Co(I)絡(luò)合物可能是反應(yīng)的引發(fā)劑。通過在與Co(I)絡(luò)合物的定量反應(yīng)中測(cè)試不同量的Mn還原劑，研究者進(jìn)一步探究了鈷中心在反應(yīng)過程中的氧化狀態(tài)，表明烷基-Co(III)物質(zhì)可能不是反應(yīng)物質(zhì)。而反應(yīng)過程中可能會(huì)發(fā)生Co(I)和烷基-Co(III)物質(zhì)之間的氣化過程，這一過程可能產(chǎn)生活性的烷基-Co(II)中間體，用于后續(xù)的遷移插入步驟，烷基-Co(II)物質(zhì)可能是催化循環(huán)中的活性Co物質(zhì)。

總結(jié)：作者報(bào)道的酮亞胺對(duì)映選擇性aza-Barbier反應(yīng)，該反應(yīng)是一種構(gòu)建α-季碳氨基酸衍生物的高效通用的策略。這種由鈷催化的不對(duì)稱還原加成反應(yīng)利用各種親電的未活化烷基鹵化物，可以形成四取代的立體碳中心，具有很高的對(duì)映選擇性和特殊的底物范圍。這種不對(duì)稱的親電aza-Barbier反應(yīng)，避免了有機(jī)金屬試劑的使用，為進(jìn)一步開發(fā)更具挑戰(zhàn)性的碳-雜原子鍵甚至碳-碳不飽和鍵提供了可能性，從而改變了有機(jī)合成中傳統(tǒng)的碳-碳形成方式。

參考文獻(xiàn)：https:///10.1038/s41557-023-01378-9