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引言 從1992年日本京都大學(xué)本庶佑（Honjo Tasuku）教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PD-1基因，到2014年首款PD-1抑制劑問世，經(jīng)歷了22年；再到現(xiàn)階段，上百款PD-1/PD-L1相繼應(yīng)用于臨床，腫瘤免疫治療迎來了發(fā)展的黃金階段。 PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)蛋白的發(fā)現(xiàn)代表了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大突破，靶向這些免疫檢查點(diǎn)蛋白的人源化單克隆抗體即免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）已成功用于包括肺癌、食管癌、胃癌、尿路上皮癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤及惡性黑色素細(xì)胞瘤等腫瘤的治療之中，以PD-1/PD-L1研究更為深入和廣泛。 目前多款PD-1/PD-L1免疫治療藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床（如下表），而且PD-L1蛋白表達(dá)檢測已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)以及國內(nèi)外各種指南推薦作為多種腫瘤免疫治療的生物標(biāo)志物，用于指導(dǎo)臨床選擇免疫治療人群和預(yù)測免疫治療療效。 表1 NMPA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑  免疫組織化學(xué)檢測PD-L1表達(dá) PD-L1是眾多腫瘤的有效靶點(diǎn)，然而并非所有的這些腫瘤患者都適合使用PD-L1抑制劑。 大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)率較高時(shí)，PD-L1抑制劑的效果更好?？紤]到ICIs的價(jià)格比較昂貴，對(duì)于無較好預(yù)期療效的患者，應(yīng)結(jié)合自身情況和醫(yī)生建議選擇是否使用。 PD-L1是一種蛋白質(zhì)，因此在臨床上常采用免疫組化這種檢測腫瘤組織中蛋白表達(dá)的常用方法，在手術(shù)或穿刺后取得的腫瘤組織進(jìn)行切片染色，通過抗體著色后由病理醫(yī)師根據(jù)鏡下著色深淺來評(píng)價(jià)表達(dá)情況。不同廠家針對(duì)PD-L1的檢測結(jié)果存在差異，主要時(shí)因?yàn)樗x擇的PD-L1抗體克隆的不同。 PD‐L1免疫組織化學(xué)抗體需與配套的檢測系統(tǒng)在對(duì)應(yīng)的檢測平臺(tái)中進(jìn)行，目前有多個(gè)PD‐L1免疫組織化學(xué)檢測抗體/試劑盒[NMPA批準(zhǔn)的PD‐L1免疫組織化學(xué)檢測試劑包括 22C3 pharmDx（Dako）、 28‐8 pharmDx（Dako）和 SP263（Ventana）]在2個(gè)免疫組織化學(xué)平臺(tái)（DakoAutostainerLink48、VentanaBenchMark免疫組織化學(xué)全自動(dòng)染色系統(tǒng)）進(jìn)行檢測。  表2 PD‐L1 免疫組織化學(xué)檢測試劑盒及配套的檢測系統(tǒng)、檢測平臺(tái) 如何評(píng)估PD-L1表達(dá)量，哪些指標(biāo)可供選擇 PD-L1表達(dá)檢測指標(biāo)，是依據(jù)各腫瘤的臨床試驗(yàn)與患者療效的相關(guān)數(shù)據(jù)而建立和選擇的，在不同的腫瘤臨床研究中，通過形成和而不同的評(píng)分體系和臨床閾值來反映PD-L1蛋白的表達(dá)水平與免疫治療藥物療效的相關(guān)性，具體有TC、TPS、IC、CPS這四項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。   何為陽性：各指標(biāo)臨床試驗(yàn)診斷閾值 對(duì)于不同瘤種，不同藥物，選擇不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，臨床診斷的陽性閾值也不盡相同。具體內(nèi)容如下：  PD-L1結(jié)果判讀的臨床挑戰(zhàn) 目前臨床研究使用的免疫組織化學(xué)抗體克隆主要有 5 種：22C3、28‐8、SP263、SP142 和 73‐10。不同抗體，不同指標(biāo)在不同機(jī)構(gòu)中的一致性問題是，目前PD-L1檢測中的主要難點(diǎn)。臨床檢測的準(zhǔn)確性將直接影響患者的治療方案選擇，所以需要嚴(yán)肅對(duì)待，力求精準(zhǔn)高效。 有關(guān) PD‐L1 不同克隆號(hào)抗體一致性研究主要集中在肺癌領(lǐng)域中，另外乳腺癌及尿路上皮癌領(lǐng)域中也有報(bào)道。有研究顯示，22C3、28‐8 和 SP263 在腫瘤細(xì)胞中檢測 PD‐L1 表達(dá)一致性較好，而SP142 在腫瘤細(xì)胞中染色與 22C3、28‐8 和 SP263 染色一致性較差；4種抗體在腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞中的染色一致性均較差。所以未來需要在PD-L1檢測一致性方面做出努力，提高檢測的準(zhǔn)確性，以更好地造福腫瘤患者。 參考文獻(xiàn)： [1] 國家病理質(zhì)控中心, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì), 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤病理專家委員會(huì) . 實(shí)體腫 瘤 PD‐L1 免疫組織化學(xué)檢測專家共識(shí)（2021 版）[J]. 中華病理學(xué)雜志, 2021, 50(7): 710-718. DOI: 10.3760/ cma.j.cn112151-20210228-00172. [2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì), 國家病理質(zhì)控中心, 中華醫(yī)學(xué)會(huì) 腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組, 等 . 非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測臨 床 實(shí) 踐 指 南 (2021 版)[J]. 中 華 病 理 學(xué) 雜 志 , 2021, 50(4): 323‐332. DOI: 10.3760/cma. j. cn112151‐2020122000945. [3] Hamanishi J, Mandai M, Matsumura N, et al. PD‐1/PD‐L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues[J]. Int J Clin Oncol, 2016, 21(3): 462‐473. DOI: 10.1007/ s10147‐016‐0959‐z. [4] Walk EE, Yohe SL, Beckman A, et al. The cancer immunotherapy biomarker testing landscape[J]. Arch Pathol Lab Med, 2020, 144(6): 706‐724. DOI: 10.5858/ arpa.2018‐0584‐CP. [5] Duffy MJ, Crown J. Biomarkers for predicting response to immunotherapy with immune checkpoint inhibitors in cancer patients[J]. Clin Chem, 2019, 65(10): 1228‐1238. DOI: 10.1373/clinchem.2019.303644. [6] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252‐264. DOI: 10.1038/nrc3239. 編輯 | Joy |
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