  1707-70 F 2cm 腮腺腫塊。Dx？    鑒別診斷： S100 和 SOX10 彌漫強(qiáng) +。 會(huì)是多形性腺癌（或微分泌腺癌（粘蛋白似乎是嗜堿性的））嗎  最終診斷： 大多數(shù)表現(xiàn)出富于細(xì)胞單形性小梁形態(tài)的 多形性腺瘤（PLEOMORPHIC ADENOMA，PA），如本例所示，攜帶 HMGA2 重排，最常見的是 WIF1。其中一些類似于小管狀腺瘤（Canalicular adenomas，CA），因此被稱為“CA 樣 PA”。 1708-多形性腺瘤中HMGA2改變背后的病理、免疫組化和分子透視 摘要 目的 大多數(shù)唾液腺腫瘤以特異性重復(fù)性基因融合為特征。最近，一組起源于腮腺的多形性腺瘤HMGA2::WIF1融合被描述為小管腺瘤樣形態(tài)，且有更大的復(fù)發(fā)和癌變傾向。 方法和結(jié)果 本研究描述了54例PAs的臨床病理特征HMGA2改變，主要特點(diǎn)是HMGA2::WIF1融合，同時(shí)比較分析它們的形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)特征。該隊(duì)列包括23名女性和31名男性(n = 54)，平均年齡為56.7歲(25-84歲)，腫瘤主要起源于腮腺(94.4%，51/54)，其中3例來自漿液粘液腺(5.6%)。平均腫瘤大小為2.6厘米(0.8-7.5厘米)。在組織學(xué)亞群(常規(guī)、混合和純)之間沒有觀察到臨床差異(人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、隨訪)。所有病例均進(jìn)行了完全切除，41% (22/54)的患者獲得了隨訪數(shù)據(jù)，顯示13.6%的患者在5至8個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)(3/22)。檢測(cè)了各種組織學(xué)生長模式，其中純超細(xì)胞單態(tài)亞類是最普遍的。 HMGA2::WIF1基因在所有的亞組中都被識(shí)別，沒有任何特別的優(yōu)勢(shì)。新基因伴侶HMGA2已被檢測(cè)，包括NRXN1, INPP4B, MSRB3, PHLDA1，以及FLJ41278。 結(jié)論 本研究報(bào)告稱HMGA2::WIF1基因融合存在于PAs的所有亞群中，但沒有顯著優(yōu)勢(shì)。然而，需要進(jìn)一步的研究來探索PAs的組織學(xué)亞型和它們下面的分子改變之間的關(guān)系。 關(guān)鍵詞  介紹 這種多樣性的特點(diǎn)是多種細(xì)胞表型，不同的結(jié)構(gòu)配置，和一系列的基質(zhì)成分。在大多數(shù)涎腺腫瘤中，無論是良性還是惡性，都檢測(cè)出特異性重復(fù)性基因融合;這些融合包括PLAG1和HMGA2在大多數(shù)PA中。Agaimy等人報(bào)道，小管腺瘤樣形態(tài)與PAs的一個(gè)亞類相關(guān)，PAs起源于腮腺，并含有HMGA2::WIF1融合。 值得注意的是，在患有這些腫瘤的患者中沒有發(fā)生復(fù)發(fā)。最近，Katabi等報(bào)道了6例PA和癌在PA (CXPA)患者，其中包含有HMGA2::WIF1基因融合，4例診斷為良性，2例診斷為癌。此外，他們提供了詳細(xì)的免疫組織學(xué)資料和文獻(xiàn)綜述，并得出結(jié)論，約20%的涎腺腫瘤伴有淋巴細(xì)胞浸潤。HMGA2::WIF1融合是惡性的，與不良結(jié)果相關(guān)。但是，不清楚HMGA2::WIF1基因融合可在PA的其他亞類中被識(shí)別，如常規(guī)PA和混合PA。此外，關(guān)于其與惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)系的數(shù)據(jù)很少。本研究的目的是描述PA攜帶者的臨床和病理特征HMGA2改變，并報(bào)告頻率HMGA2::WIF1與小管腺瘤樣形態(tài)相關(guān)的融合。 2.2. 組織學(xué)和免疫組織化學(xué)
(i)完全小梁小管腺瘤樣腫瘤的純亞群，其具有單一形態(tài)的細(xì)胞成分，沒有軟骨粘液樣或粘液樣基質(zhì)，沒有任何其他亞群(圖1A-B-C)； (ii)具有與軟骨粘液樣或粘液樣基質(zhì)相關(guān)的單形小梁小管腺瘤樣成分的腫瘤的混合亞群(圖1D-E-F)； (iii)具有軟骨粘液樣或粘液樣基質(zhì)但沒有單形小梁小管腺瘤樣成分腫瘤的常規(guī)亞群(圖1G-H-I).  圖1. PAs的組織學(xué)亞群的例子。 純小管型:(A)低倍顯示界限清楚的腫瘤。(B–C)中倍鏡顯示細(xì)胞成分由立方至柱狀細(xì)胞的索和片組成，呈小管腺瘤樣模式，伴有小管形成。 混合型:(D)低倍顯示界限清楚的腫瘤中的混合模式。(E–F)中倍鏡顯示混雜的細(xì)胞和基質(zhì)成分，或者是基質(zhì)中分散的肌上皮細(xì)胞，或者是小管腺瘤樣結(jié)構(gòu)。 常規(guī)型:(G)低倍放大顯示的是具有高度基質(zhì)成分的常規(guī)模式。(H)中倍鏡顯示具有分散基質(zhì)細(xì)胞的大粘液樣基質(zhì)帶；和(I)在索中具有低立方細(xì)胞的少量細(xì)胞成分，沒有小管腺瘤樣模式。 3.2. 隊(duì)列的病理特征 組織學(xué)上，大多數(shù)腫瘤界限清楚。就單形細(xì)胞成分而言，腫瘤細(xì)胞為單一的高立方形至柱狀上皮細(xì)胞，排列緊密，并有不規(guī)則的吻合和分支(圖1B)。還發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞排列成兩到幾個(gè)細(xì)胞厚的芽條、索、柱、小梁或小管。在這些交通分支里觀察到截留的小管、小腺泡、閏管樣或微囊腺樣空間。重點(diǎn)是，融合緊密實(shí)性生長模式(圖1C)在許多腫瘤中觀察到，是壓縮的小梁和閏管樣小腺體的混合物。細(xì)胞核是單一的，有很少或沒有異型性。細(xì)胞質(zhì)中度嗜酸性，顆粒細(xì)小。沒有一個(gè)腫瘤顯示出嚴(yán)重的細(xì)胞異型性、有絲分裂活性增加、腫瘤細(xì)胞壞死或通過包膜的侵襲。在3例復(fù)發(fā)病例中，未發(fā)現(xiàn)PA的特定組織學(xué)亞型(表1). 免疫組織化學(xué)顯示CK5/6的一致表達(dá)(圖2A), CK7 (圖2B), SOX10 (圖2C)和S100。HMGA2免疫組織化學(xué)顯示強(qiáng)烈和彌漫的均勻核反應(yīng)(圖2D)在所有54個(gè)腫瘤中。當(dāng)數(shù)據(jù)可用時(shí)(52/54；96.3%)，發(fā)現(xiàn)p63和p40的可變免疫反應(yīng)性，范圍從局灶性或異質(zhì)性陽性(圖3A-B)到完全陰性(圖3C-D, 表2).p63-/p40-譜與PAs的純組織學(xué)亞型顯著相關(guān)(p = 0.042; 表2).  圖2. 免疫組織化學(xué)染色的例子。(A) CK5/6和(B) CK7呈彌漫性陽性。肌上皮細(xì)胞對(duì)SOX10呈(C)陽性。腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)(D）HMGA2的強(qiáng)核染色。  圖3. p63和p40的免疫組織化學(xué)分析。觀察到兩種染色模式:( A) p63和/或(B) p40局部最低陽性，或(A) p63和(B) p40完全陰性。 3.2.1. 分子特征 靶向RNA測(cè)序在所有情況下都是成功的。7例(12.9%)未檢測(cè)到基因融合，而46/54例檢測(cè)到基因融合HMGA2融合發(fā)現(xiàn)(85.2%；圖4A)。值得注意的是，46個(gè)腫瘤中的40個(gè)(86.9%)具有HMGA2聚變藏著一個(gè)HMGA2:WIF1融合。其余病例中的融合伙伴為NRXN1(n = 2)，INPP4B(n = 1)，MSRB3(n = 1)、FLJ41278 (n = 1)和PHLDA1(n = 1)。有一個(gè)病例包含了不尋常的融合NCOA2::WWTR1 。沒有特定形態(tài)的PAs亞型與HMGA2::WIF1上的融合或斷點(diǎn)HMGA2基因(p > 0.05圖4A和B)。復(fù)發(fā)3例HMGA2::WIF1融合。  圖4. 測(cè)序結(jié)果總結(jié)。(A)根據(jù)組織學(xué)亞群在群體中檢測(cè)到的分子改變的數(shù)量。最常見的基因融合是HMGA2::WIF1不考慮組織學(xué)子集。(B)下列各項(xiàng)的示意圖HMGA2根據(jù)組織學(xué)亞群說明外顯子斷點(diǎn)的基因。沒有一個(gè)斷點(diǎn)是組織學(xué)亞群所特有的。 4. 討論 在本研究中，我們對(duì)54例PA患者進(jìn)行了綜合分析HMGA2基因改變，提供其臨床、病理和分子特征的詳細(xì)描述。 這些腫瘤中的大多數(shù)起源于腮腺，并且很大一部分具有HMGA2::WIF1基因融合。不同的組織學(xué)生長模式被觀察到，純超細(xì)胞單一形態(tài)小梁子集是最普遍的。HMGA2::WIF1基因融合經(jīng)常在所有亞群中被發(fā)現(xiàn)，沒有任何特別的優(yōu)勢(shì)。我們發(fā)現(xiàn)了新的基因伴侶HMGA2，包括NRXN1, INPP4B, MSRB3, PHLDA1,和FLJ41278. 致力于唾液腺腫瘤研究的整個(gè)科學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多的腫瘤呈現(xiàn)特定的表型-基因型關(guān)聯(lián)。最近的數(shù)據(jù)揭示了PAs中潛在的表型-基因型關(guān)聯(lián)，特別是在組織學(xué)亞型中，表現(xiàn)出顯著的小管形態(tài)和包含HMGA2::WIF1。 本研究的另一個(gè)焦點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)類似小管腺瘤的腫瘤所固有的診斷挑戰(zhàn)。盡管如此，這種PA的組織學(xué)亞型的頻率和HMGA2::WIF1-重排-PAs未知，已有報(bào)道。為了解決PAs中表型-基因型關(guān)聯(lián)的假設(shè)，本文的病例選擇最初是根據(jù)類似小管腺瘤的組織學(xué)亞型，但也根據(jù)免疫化學(xué)中HMGA2蛋白的過度表達(dá)。傳統(tǒng)組和混合組人數(shù)略少，因?yàn)樗鼈兪怯梢粋€(gè)中心評(píng)估的。通過RNA測(cè)序沒有融合的病例用熒光來驗(yàn)證原位雜交(FISH)以證實(shí)不存在融合(數(shù)據(jù)未顯示)。類似地，我們的研究組沒有發(fā)現(xiàn)基于嗜酸細(xì)胞PA的強(qiáng)表型-基因型關(guān)聯(lián)，盡管我們先前報(bào)道了嗜酸細(xì)胞PA的一個(gè)亞群具有同樣的關(guān)聯(lián)ZBTB47-AS1::PLAG1融合。盡管取得了這些進(jìn)展，但這種表現(xiàn)型-基因型關(guān)聯(lián)的范例似乎并未在PAs中發(fā)現(xiàn)。 最近，一項(xiàng)主要包括小管腺瘤樣形態(tài)學(xué)的研究報(bào)道，約20%的涎腺腫瘤伴有小管腺瘤樣形態(tài)學(xué)改變HMGA2::WIF1融合顯示惡性腫瘤和不良結(jié)果，包括復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病特異性死亡率。在那些有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，MDM2在一個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)了擴(kuò)增現(xiàn)象。 我們的小組之前已經(jīng)觀察到MDM2擴(kuò)增和明顯的核異型性，類似于核“齒輪外觀”,這有可能在顯微鏡分析中直接識(shí)別。沒有觀察到核“齒輪外觀”。在目前的研究中，HMGA2在大多數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)了重排，并發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的融合伙伴。然而，由于所有的癌在多形性腺瘤(CXPA)不能僅通過特定的基因融合來解釋，因此可以推測(cè)特定的基因融合可能不足以完全評(píng)估潛在的惡性轉(zhuǎn)化?？赡苓€需要考慮其他的標(biāo)準(zhǔn)，如更致密和更嗜堿性的組織學(xué)外觀，以及核的非典型性。值得注意的是，在此，在幾個(gè)沒有基因融合的病例中發(fā)現(xiàn)了HMGA2的核表達(dá)；這一發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝，因?yàn)槠渌麢C(jī)制如擴(kuò)增也有報(bào)道。 這HMGA2基因位于染色體12區(qū)(12q.12-15 ),編碼HMGA2蛋白，是一個(gè)多樣蛋白家族的成員，因其作為非組蛋白染色質(zhì)成分而聞名。除了與唾液腺PA相關(guān)之外，HMGA2在各種良性上皮、間葉和混合腫瘤中已經(jīng)檢測(cè)出重排。這些腫瘤包括脂肪瘤、軟骨樣脂肪瘤、骨和軟組織軟骨瘤、血管粘液瘤、子宮平滑肌瘤、軟組織角蛋白陽性巨細(xì)胞腫瘤、乳腺和肺錯(cuò)構(gòu)瘤、乳腺纖維腺瘤、子宮內(nèi)膜息肉、去分化脂肪肉瘤以及最近出現(xiàn)的涎腺癌肉瘤。HMGA2的幾個(gè)基因伴侶已在唾液腺腫瘤中檢測(cè)到，包括NFIB, WIF1, FHIT, LPP, RAD51L1, EBF1, PPAP2B, LHFP, NCOA2, TMTC2, NCOR2, RPSAP52, HELB，以及LOC105373146 。 在目前的研究中，HMGA2::WIF1是最常見的基因融合，與PAs的組織學(xué)亞型無關(guān)?；蚓幋aWIF1，位于12號(hào)染色體區(qū)域(12q14.3)，產(chǎn)生一種蛋白，作為Wnt途徑的拮抗劑。由于其對(duì)Wnt途徑的抑制作用，該基因可能代表一種潛在的腫瘤抑制因子。WIF1蛋白在各種腫瘤類型中的下調(diào)與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)有關(guān)。外顯子的斷點(diǎn)在HMGA2和WIF1差別很大；最頻繁的闖入HMGA2出現(xiàn)在外顯子3上，其次是外顯子4和5，在外顯子2上不太常見；在WIF1，斷裂主要在外顯子10中檢測(cè)，其次是外顯子9、外顯子3，最后是外顯子2和5。在特定的組織學(xué)亞組中沒有觀察到統(tǒng)一或頻繁的外顯子斷點(diǎn)，因?yàn)槊總€(gè)亞組在本文中表現(xiàn)出不同的外顯子斷點(diǎn)。在目前的研究中，有一例表現(xiàn)出獨(dú)特的NCOA2::WWTR1融合，根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)觀察到的HMGA2過表達(dá)和與PA密切匹配的轉(zhuǎn)錄譜診斷為PA 。 免疫組織化學(xué)分析顯示CK7、PS100和SOX10在大多數(shù)情況下表達(dá)一致。然而，p63和p40表達(dá)的可變性被注意到。我們觀察到，單純組織學(xué)亞型(單一小管形態(tài))的病例對(duì)這些抗體呈顯著陰性，而一些不考慮組織學(xué)亞型的病例顯示不同的陽性，表現(xiàn)為局灶性或異質(zhì)性表達(dá)。人們對(duì)PAs中的這一現(xiàn)象知之甚少。基于未發(fā)表的數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與其他PAs相似但與小管腺瘤不同的轉(zhuǎn)錄譜。這些數(shù)據(jù)目前正在分析中。此外，這些變異有時(shí)會(huì)給診斷帶來挑戰(zhàn)，特別是在活檢樣本中，當(dāng)與其他具有純組織學(xué)亞群(完全單形超細(xì)胞形態(tài)學(xué))的唾液腺腫瘤區(qū)分時(shí)。 目前研究的主要限制是隊(duì)列規(guī)模小，但它仍然是最大的研究之一，集中于PA的分子探索。此外，隨訪期很短，但由于我們的中心是參考中心，病例中的任何復(fù)發(fā)都將由我們的耳鼻喉團(tuán)隊(duì)管理。關(guān)于病例選擇的另一個(gè)局限是混合和傳統(tǒng)病例僅從單個(gè)中心進(jìn)行評(píng)估。 總之，本研究報(bào)告指出HMGA2::WIF1基因融合在所有的組織學(xué)亞群中都有發(fā)現(xiàn)，但沒有特別的優(yōu)勢(shì)，但是在復(fù)發(fā)的患者中有發(fā)現(xiàn)。然而，復(fù)發(fā)與PAs的特定組織學(xué)亞型無關(guān)。HMGA2的新基因伴侶在本文中被檢測(cè)，包括NRXN1, INPP4B, MSRB3, PHLDA1，以及FLJ41278。需要進(jìn)一步的研究來更好地理解PAs的組織學(xué)亞型和它們下面的分子改變之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。 Alsugair Z, Lépine C, Descotes F, Lanic MD, Pissaloux D, Tirode F, Lopez J, Céruse P, Philouze P, Fieux M, Wassef M, Baglin AC, Mihaela O, Castain C, Sudaka A, Uro-Coste E, Champagnac A, Costes-Martineau V, Laé M, Benzerdjeb N; REFCOR network*. Beneath HMGA2 alterations in pleomorphic adenomas: Pathological, immunohistochemical, and molecular insights. Hum Pathol. 2024 Oct;152:105633. doi: 10.1016/j.humpath.2024.105633. Epub 2024 Jul 30. PMID: 39089476. 1709-MEC 的透明細(xì)胞變異型 cMEC 通常組織學(xué)低級(jí)別，缺乏明顯的核多形性、有絲分裂活性增加和壞死。 黏液表皮樣癌（Mucinous Epithelial Carcinoma, MEC）是一種含有黏液、表皮樣和中間細(xì)胞的惡性腫瘤，可以發(fā)生在多個(gè)部位，包括皮膚、涎腺、肺等。 組織病理診斷特征： 細(xì)胞類型：腫瘤由黏液細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間型細(xì)胞構(gòu)成。黏液細(xì)胞胞漿淡染呈弱嗜堿性，細(xì)胞核居于細(xì)胞一側(cè)，細(xì)胞內(nèi)可見黏液顆粒；表皮樣細(xì)胞類似鱗狀細(xì)胞，細(xì)胞間可見細(xì)胞間橋；中間型細(xì)胞似表皮基底層細(xì)胞。 組織結(jié)構(gòu)：腫瘤細(xì)胞排列成實(shí)性巢狀、囊性或管狀結(jié)構(gòu)，黏液細(xì)胞可能圍繞表皮樣細(xì)胞形成的腔隙內(nèi)或散布于實(shí)性細(xì)胞區(qū)。 核分裂象：核分裂象的多少與腫瘤的分級(jí)有關(guān)，高級(jí)別腫瘤中核分裂象活躍。 壞死：高級(jí)別腫瘤中可能見到壞死區(qū)域。 免疫組化特點(diǎn)： 上皮標(biāo)記物：腫瘤細(xì)胞表達(dá)多種上皮源性抗原，如CK7、CK18等。 黏液細(xì)胞標(biāo)記物：黏液細(xì)胞AB/PAS染色呈陽性，PAS染色大部分陰性，證實(shí)有黏蛋白性成分。 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物：部分腫瘤細(xì)胞可能表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如Synaptophysin和Chromogranin。 其他標(biāo)記物：TTF-1、Napsin A、P63、Ki-67等指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)有助于MEC的診斷。 分子遺傳學(xué)特點(diǎn)： MAML2基因重排：分子檢測(cè)存在MAML2重排是黏液表皮樣癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在診斷困難的病例以及諸多不同組織學(xué)亞型的情況下。 其他基因突變：包括KRAS、EGFR和Her-2等基因的突變，這些突變可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 鑒別診斷： MEC在診斷時(shí)需要與多種腫瘤進(jìn)行鑒別，包括黏液腺癌、鱗癌/腺鱗癌、腺樣囊性癌等。免疫組化和分子遺傳學(xué)檢測(cè)在這一過程中非常重要。 1710-上皮肌上皮癌 （Epithelial myoepithelial carcinoma ） 唾液腺惡性腫瘤，以雙相管狀結(jié)構(gòu)為特征，通常由緊密耦合的內(nèi)導(dǎo)管細(xì)胞和突出的外肌上皮細(xì)胞組成 上皮肌上皮癌（Epithelial Myoepithelial Carcinoma, EMC）是一種罕見的唾液腺惡性腫瘤，它由導(dǎo)管細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞兩種不同分化的細(xì)胞群組成。
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