【原】泛癌熱門靶點(diǎn)TROP2及研究工具試劑

北京義翹神州 2024-10-18

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前言

TROP2屬于腫瘤相關(guān)抗原之一，在多種腫瘤中表達(dá)升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。TROP2已經(jīng)成為近年來(lái)NEJM、腫瘤學(xué)期刊、藥物研發(fā)的多重?zé)狳c(diǎn)。通過(guò)PubMed檢索到477篇相關(guān)文獻(xiàn)，自2020年文獻(xiàn)數(shù)量逐步增加，2022年達(dá)81篇，涉及抗體偶聯(lián)藥物、過(guò)表達(dá)、癌癥、干細(xì)胞、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、預(yù)后標(biāo)志物等。目前已有一款TROP2 ADC抗體藥物上市。7月3日第一三共宣布其正在進(jìn)行的TROP2-ADC臨床Ⅲ期獲得陽(yáng)性結(jié)果。盡管TROP2機(jī)制研究已相對(duì)清楚，但在不同疾病中的干預(yù)效果研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，還需要進(jìn)行大量的科學(xué)研究。

01 TROP2 靶點(diǎn)信息

TROP2（Trophoblast Cell-surface Antigen 2），中文名為人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2，是一種廣泛表達(dá)的糖蛋白和上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）家族成員。研究表明，TROP2在人體健康組織中有不同水平的表達(dá)，在乳腺、腎臟以及胰臟的上皮組織有較高表達(dá)，并在腫瘤中表達(dá)水平顯著升高，與乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、宮頸癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。TROP2因在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)而成為泛癌靶點(diǎn)，是抗癌藥物開(kāi)發(fā)的潛力靶點(diǎn)之一。

TROP2為I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、單向跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組合而成固定于胞膜。胞內(nèi)域第303位的絲氨酸殘基，可被PKC磷酸化而激活下游信號(hào)通路。

圖1 TROP2蛋白結(jié)構(gòu)（源自參考文獻(xiàn)1）

02 TROP2 作用機(jī)制

TROP2是一種腫瘤相關(guān)抗原（TAA），其過(guò)表達(dá)在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。TROP2與多種細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)，包括鈣離子信號(hào)通路、MAPK/ERK、PARP1、PI3K/AKT、BAX/BCL2、JAK/STAT、NF-κB等。并通過(guò)調(diào)節(jié)Bax/BCL-2、CyclinD1、CyclinE、CDK2、CDK4、p27和E-cadherin等分子的表達(dá)，而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移。

圖2 TROP2相關(guān)信號(hào)通路（源自參考文獻(xiàn)1、5、7）

TROP2通過(guò)Ca²⁺信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。TROP2胞內(nèi)域S303發(fā)生磷酸化，PIP2進(jìn)一步水解為IP3和DAG，IP3通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，刺激MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)AP-1的活化。AP-1在癌變過(guò)程起重要作用，誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、加速細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞侵襲，并可引起EMT促進(jìn)細(xì)胞增值。

TROP2促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。TROP2可富集細(xì)胞膜上的RACK1，減少纖連蛋白與整合素β-1之間的結(jié)合。TROP2通過(guò)整合素β-1-RACK1-Src/FAK信號(hào)傳遞軸，降低腫瘤細(xì)胞粘附并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

TROP2胞內(nèi)水解為ECD（胞外結(jié)構(gòu)域）和ICD（胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域）。ICD與β-catenin參與Wnt信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)原癌基因的轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞增殖。

03 TROP2 靶點(diǎn)主要在研藥物

靶向TROP2的在研藥物種類有單抗ADC、雙抗、Fab抗體、CAR-T及CAR-NK等，其中ADC藥物藥物進(jìn)展較快。藥物適應(yīng)癥有三陰性乳腺癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞癌和多種實(shí)體瘤。如下表整理出部分已上市及進(jìn)入臨床階段的藥物。

臨床試驗(yàn)中的CD93靶向藥物列表
藥物代碼	藥物類型	適應(yīng)癥	臨床進(jìn)展	研發(fā)企業(yè)
IMMU-132	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	實(shí)體瘤、膀胱癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌等	批準(zhǔn)上市	吉利德
Dato-DXd	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	實(shí)體瘤、乳腺癌、非/小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等	Ⅲ期	第一三共制藥
SKB-264	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	實(shí)體瘤、膀胱癌、三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌等	Ⅲ期	科倫藥業(yè)
ESG-401	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	實(shí)體瘤、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌等	Ⅱ期	吉利德
BIO-106	抗體偶聯(lián)藥物	晚期實(shí)體瘤	Ⅱ期	BiOneCure
DB-1305	抗體偶聯(lián)藥物	晚期實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌	Ⅱ期	映恩生物
JS-108	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	晚期實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌、小細(xì)胞肺癌	Ⅰ期	多禧生物
FDA018-AD	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	晚期實(shí)體瘤、膀胱癌、乳腺腫瘤、胃腫瘤	Ⅰ期	復(fù)旦張江
BL-M02D1	抗體偶聯(lián)藥物	晚期實(shí)體瘤、肺部腫瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃腸道癌、非小細(xì)胞肺癌	Ⅰ期	百利藥業(yè)
BAT-8008	抗體偶聯(lián)藥物、人源化單抗	晚期實(shí)體瘤	Ⅰ期	百奧泰

來(lái)源：數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)

?義翹神州TROP 2明星產(chǎn)品

助力TROP2靶點(diǎn)相關(guān)研究，義翹神州提供100+ TROP2蛋白、抗體、試劑盒等生物試劑產(chǎn)品?？贵w適用于IHC-P、FCM、ICC/IF、WB、ELISA等多種檢測(cè)，可用于交叉檢測(cè)人、小鼠、大鼠、猴。更有信號(hào)通路磷酸化抗體以及TROP2研究相關(guān)分子的各類產(chǎn)品現(xiàn)貨供應(yīng)。同時(shí)提供免疫學(xué)、親和力與活性檢測(cè)、以及抗體定制開(kāi)發(fā)等服務(wù)項(xiàng)目，全方位滿足TROP2科研與藥物開(kāi)發(fā)需要。

TROP2 抗體產(chǎn)品

1、【免疫組化】

檢測(cè)TROP2在腫瘤和正常組織中的表達(dá)，信噪比高

免疫組化圖

2、【免疫熒光】

檢測(cè)TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)，定位準(zhǔn)確

免疫熒光圖

3、【流式細(xì)胞】

檢測(cè)TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)

流式細(xì)胞圖

4、【WB】

檢測(cè)TROP2在癌細(xì)胞中的表達(dá)

【參考文獻(xiàn)】

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